早读｜中国滤泡性淋巴瘤诊疗指南（含方案），必须收藏！

滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）是B细胞淋巴瘤中的一种常见亚型。FL来源于生发中心的B细胞，形态学表现为肿瘤部分保留了滤泡生长的模式，是一组包含滤泡中心细胞（小裂细胞）、滤泡中心母细胞（大无裂细胞）的恶性淋巴细胞增生性疾病。

在镜下FL有时可合并弥漫性成分出现，根据滤泡成分和弥漫成分所占的比例不同可以将FL分为：

①滤泡为主型（滤泡比例>75％）

②滤泡和弥漫混合型（滤泡比例25％～75％）

③局灶滤泡型（滤泡比例<25％）

诊断

FL的诊断主要基于包括形态学和免疫组化检查在内的组织病理学检查，必要时参考流式细胞术以及细胞遗传学检查结果，所以在治疗前应进行完整的淋巴结切除活检，如果无法进行切除活检，应进行粗针穿刺活检以明确病理诊断。

根据世界卫生组织（WHO）淋巴瘤分类方法，FL进一步可以分为1～3级。

1级：每个高倍镜视野内中心母细胞个数0～5个

2级：每个高倍镜视野内中心母细胞个数6～15个

3级：每个高倍镜视野内中心母细胞个数>15个(其中，仍保留少数中心细胞为3A级，成片中心母细胞浸润，不见中心细胞者为3B级)。

FL具有特征性的免疫表型，细胞表面表达泛B细胞的标志，免疫组化检查通常选用CD20、CD3、CD5、CD10、Bcl-6、Bcl-2、CD21、CD23、cyclin D1，此外建议检查MUM-1（针对FL 3级患者）以及Ki-67。MUM-1/IRF4可见于FL 3B级或FL伴DLBCL转化患者，常累及韦氏环，临床表现为侵袭性但对化疗反应良好。Ki-67>30％常被认为具有更强侵袭性临床表现，但尚无指导治疗的意义。典型的免疫组化标志为CD20+、CD23+/-、CD10+、CD43-、Bcl-2+、Bcl-6+、CD5-、cyclin D1-，部分患者可以出现Bcl-2-或CD10-。分子遗传学检测可有Bcl-2基因重排，细胞遗传学或荧光原位杂交（FISH）检测t（14；18）或t（8；14）可以协助诊断，发生率为70％～95％。另外，还可以选择1p36及IRF4/MUM-1重排检测以协助诊断。

检查、分期及预后

FL的诊断性检查类似于其他惰性淋巴瘤，必要的检查包括：全身体格检查，尤其注意浅表淋巴结和肝、脾是否肿大，一般状态。

实验室检查：全血细胞检查、血生化检查、血清LDH水平、β2-微球蛋白水平以及乙型肝炎、丙型肝炎、HIV相关检测。

影像学检查：颈、胸、腹、盆腔增强CT检查以及双侧或单侧骨髓活检+细胞形态学检查，其中骨髓活检样本长度至少应该在1.5 cm以上。PET/CT可能有助于检查出一些隐匿性病灶，但其临床价值不如在DLBCL和霍奇金淋巴瘤中重要，另外PET/CT能协助诊断FL是否转化为侵袭性淋巴瘤。

FL国际预后指数（FLIPI）标准

FLIPI-1

年龄≥60岁、Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、HGB<120 g/L、血清LDH>正常值范围上限、受累淋巴结区域≥5个。每个指征得1分，根据得分，将FL患者分为低危、中危、高危3个危险组，0～1分为低危组，2分为中危组，3～5分为高危组。

随着抗CD20单抗治疗FL的应用日益普遍，新的临床预后评分系统FLIPI-2优于FLIPI-1。

FLIPI-2

包括以下因素：β2-微球蛋白>正常值范围上限、淋巴结最大径>6 cm、骨髓受侵犯、HGB<120 g/L、年龄>60岁（表1）。

FLIPI-2对治疗结局具有高度预测作用，低危、中危、高危组患者的5年无进展生存（PFS）率分别为79％、51％和20％（P<0.001），5年生存率分别为98％、88％和77％（P<0.001）。

表1 滤泡性淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）-2评分系统

参数	FLIPI-2	得分
淋巴结受累	淋巴结最长径>6 cm	1
年龄	≥60岁	1
血清标记物	β2-微球蛋白升高	1
分期	骨髓侵犯	1
血红蛋白	<120 g/L	1

注：低危：0～1分；中危：2分；高危：3～5分

治疗

治疗指征

对于不伴大肿块（肿块直径<7 cm）的Ⅰ～Ⅱ期FL患者，采用局部治疗可使大部分患者获得长期无病生存，对于伴大肿块（肿块直径≥7 cm）的Ⅰ～Ⅱ期FL患者，采用抗CD20单抗±化疗±放疗及局部切除。

对于Ⅲ～Ⅳ期患者，目前普遍认为尚不可治愈，且大部分患者病变进展缓慢，相当长时间不接受治疗亦可保持良好的生活质量，故一般认为应该具备以下治疗指征中的任意一项时，才建议给予治疗（表2）。FL患者的治疗流程见图1。

图1滤泡性淋巴瘤患者治疗流程图

FL：滤泡性淋巴瘤；DLBCL：弥漫大B细胞淋巴瘤；ISRT：受累野放疗；R：利妥昔单抗；G：奥妥珠单抗；CHOP：环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松；CVP：环磷酰胺+长春新碱+泼尼松；B：苯达莫司汀；CR：完全缓解；PR：部分缓解；F：氟达拉滨；FC：氟达拉滨+环磷酰胺；ASCT：自体造血干细胞移植；allo-HSCT：异基因造血干细胞移植

表2Ⅲ～Ⅳ期滤泡性淋巴瘤患者的治疗指征

治疗指征	临床表现
B症状	38 ℃以上不明原因发热；盗汗；6个月内体重无故下降>10％
异常体征	出现脾脏肿大、胸腔积液、腹水等
重要器官损害	重要器官受累，导致器官功能损害
血液指标	血细胞减少[WBC<1.0×109/L和（或）PLT<100×109/L]；白血病表现（恶性细胞>5.0×109/L）；LDH高于正常值；HGB<120 g/L；β2-微球蛋白≥3 mg/L
巨大肿块	累及肿块数量≥3，直径均≥3 cm或任何一个淋巴结或结外肿块直径≥7 cm（Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期患者）
持续肿瘤进展	2～3个月内肿块增大20％～30％，6个月内肿块增大约50％
符合临床试验入组标准	（根据临床试验具体要求确定）

异常体征	出现脾脏肿大、胸腔积液、腹水等
重要器官损害	重要器官受累，导致器官功能损害
血液指标	血细胞减少[WBC<1.0×109/L和（或）PLT<100×109/L]；白血病表现（恶性细胞>5.0×109/L）；LDH高于正常值；HGB<120 g/L；β2-微球蛋白≥3 mg/L
巨大肿块	累及肿块数量≥3，直径均≥3 cm或任何一个淋巴结或结外肿块直径≥7 cm（Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期患者）
持续肿瘤进展	2～3个月内肿块增大20％～30％，6个月内肿块增大约50％
符合临床试验入组标准	（根据临床试验具体要求确定）

注：具备以上治疗指征中的任意一项时建议给予治疗

治疗前评估

治疗前必须进行以下检查项目：

①病史

②体格检查：注意淋巴结累及区域，包括韦氏环和肝、脾大小

③体能状态

④B症状

⑤全血细胞计数、生化常规

⑥颈部、胸部、腹部、盆腔CT

⑦乙型肝炎病毒相关检测

⑧骨髓活检和细胞形态学检查

⑨常规心电图检测。

此外，必要时可进行超声心动图、PET/CT、β₂-微球蛋白、尿酸、血清蛋白电泳和（或）免疫球蛋白定量、丙型肝炎相关检测。

一线治疗方案

单药

苯丁酸氮芥片（Chlorambucil）和（或）利妥昔单抗（R），该方案适合年老、体弱的患者。利妥昔单抗：375 mg/m²每周1次，共4次；苯丁酸氮芥片：6 mg·m^-2·d^-1，连续口服6周（第1～6周），第8周后进行疗效评价。获得客观缓解或疾病稳定疗效的患者继续口服原剂量，每4周口服2周，最多4个周期（第9、10、13、14、17、18、21、22周）

R或奥妥珠单抗-CHOP方案

利妥昔单抗第1天，每3～4周重复，8R-6CHOP。奥妥珠单抗1 000 mg，第1周期的第1、8、15天，第2～6周期第1天，每21 d重复。该方案为临床治疗FL患者最常用的标准治疗方案之一。对于年老、心脏功能不佳患者，可采用表阿霉素、吡喃阿霉素或脂质体阿霉素代替传统的阿霉素。

R或奥妥珠单抗-CVP方案

该方案亦为临床治疗FL患者常用的标准治疗方案之一，较R-CHOP方案温和，适合年老、心脏功能欠佳患者。

R-F方案

利妥昔单抗第1天；氟达拉滨第2～4天；每28 d重复。注意事项：免疫抑制作用较明显，患者容易感染。

R或奥妥珠单抗-苯达莫司汀方案

苯达莫司汀90 mg/m²，每周期第1～2天；利妥昔单抗375 mg/m²，每周期第1天；奥妥珠单抗1 000 mg，第1周期第1、8、15天，第2～6周期第1天；每28 d重复。

R-来那度胺方案

利妥昔单抗375 mg/m²，第1天；来那度胺20 mg，第1～21天；每28 d重复。

一线治疗后巩固或维持治疗

免疫化疗缓解后采用利妥昔单抗或奥妥珠单抗维持治疗，利妥昔单抗375 mg/m²，每8周重复1次，共12次【1类】。奥妥珠单抗1 000 mg，每8周重复1次，共12次。

注意事项：诱导治疗后疗效为CR、不确定的CR（CRu）、PR的患者进入维持治疗，维持治疗期间可能会出现低免疫球蛋白血症，如果比较明显，停用利妥昔单抗后可自行恢复。

二线治疗方案

如果一线治疗结束后有较长的无治疗间歇，复发后仍可考虑继续应用原方案。

R-FC方案

利妥昔单抗第1天；氟达拉滨和环磷酰胺第2～4天；每28 d重复。注意事项：应考虑预防性抗卡氏肺囊虫病治疗。

R-F方案

利妥昔单抗第1天；氟达拉滨第2～4天；每28 d重复。

可考虑选用治疗DLBCL的二线方案

如ESHAP（依托泊苷+甲泼尼龙+顺铂+阿糖胞苷）方案±利妥昔单抗；GDP（吉西他滨+地塞米松+顺铂）方案±利妥昔单抗；GemOX（吉西他滨+奥沙利铂）方案±利妥昔单抗；ICE（异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）方案±利妥昔单抗；沙利度胺单药；PEPC（泼尼松+依托泊苷+丙卡巴肼+环磷酰胺）方案等。

注意事项：应根据患者的实际情况高度个体化地调整剂量和安排时间。

奥妥珠单抗-苯达莫司汀方案

苯达莫司汀90 mg/m²，每周期第1～2天；奥妥珠单抗1 000 mg，第1周期第1、8、15天，第2～6周期第1天；每28 d重复；维持治疗每8周1次，共12次。

R-来那度胺方案

利妥昔单抗375 mg/m²第1天；来那度胺20 mg（肌酐清除率为30～59 ml/min时减少至10 mg），第1～21天；每28 d重复。

二线维持治疗方案

利妥昔单抗375 mg/m²，每12周重复1次，共8次【1类】；或奥妥珠单抗1 000 mg，每8周重复1次，共12次。注意事项：诱导治疗后CR、PR的患者进入维持治疗。多次复发的患者预后较差，鼓励参加临床研究。

疗效标准

目前淋巴瘤的疗效评价标准通常采用2014年Lugano会议修订标准，具体疗效评价详见表3。

表3 2014版Lugano疗效评价标准

	病灶区域	PET/CT评效	CT评效
完全缓解	淋巴结及结外受累部位	5PS评分1、2、3a分，伴或不伴残余病灶注：韦氏环、结外高代谢摄取器官如脾脏或G-CSF刺激后的骨髓，代谢可能高于纵隔/肝血池，此时评判完全缓解应与本底水平相比	①靶病灶（淋巴结）LDi≤1.5 cm②无结外病灶
	不可测病灶	不适用	消失
	器官增大	不适用	缩小至正常
	新发病灶	无	无
	骨髓	无骨髓FDG敏感疾病证据	形态学正常，若不确定需IHC阴性
部分缓解	淋巴结及结外受累部位	①5PS评分4～5分，伴摄取较基线减低，残余病灶可为任意大小②中期评估，上述情况提示治疗有效③终末期评估，上述情况提示疾病尚有残留	①最多6个靶病灶PPD总和，即SPD缩小≥50％②当病灶小至无法测量，按5 mm×5 mm处理③若病灶消失，按0 mm×0 mm处理
	不可测病灶	不适用	消失/正常，残余病灶/病灶未增大
	器官增大	不适用	脾脏长径缩小>原长径增大值的50％；常默认脾脏正常大小13 cm，若原为15 cm，判断部分缓解需长径<14 cm
	新发病灶	无	无
	骨髓	残余摄取高于正常骨髓组织但较基线减低；如果骨髓持续存在结节性局部异常改变，需MRI或活检或中期评估进一步诊断	不适用
疾病稳定	靶病灶（淋巴结/结节性肿块、结外病灶）	无代谢反应：中期/终末期评效5PS评分4～5分、代谢较基线无明显改变	最多6个靶病灶SPD增大<50％，无疾病进展证据
	不可测病灶	不适用	未达疾病进展
	器官增大	不适用	未达疾病进展
	新发病灶	无	无
	骨髓	同基线	不适用
疾病进展	单独的靶病灶（淋巴结/结节性肿块、结外病灶）	5PS评分4～5分伴摄取较基线增加，和（或）中期或终末期评效时出现新发摄取增高	至少1个靶病灶进展即可诊断，淋巴结/结外病灶需同时符合下述要求：①LDi>1.5 cm②PPD增加≥50％（较最小状态）③LDi或SDi较最小状态增加：0.5 cm（≤2 cm病灶）或1.0 cm（>2 cm病灶）④脾脏长径增长>原长径增大值的50％，常默认脾脏正常大小13 cm，若原为15 cm，判断复发或进展需长径>16 cm；若基线无脾大，长径需在基线基础上至少增加2 cm；新出现或复发的脾大
	不可测病灶	无	新发病灶或原有非可测病灶明确进展；
	新发病灶	出现淋巴瘤相关新发高代谢灶（排除感染、炎症等），若未明确性质需行活检或中期评估	①原已缓解病灶再次增大②新发淋巴结任意径线>1.5 cm ③新发结外病灶任意径线>1.0 cm，若直径<1.0 cm需明确该病灶是否与淋巴瘤相关④明确与淋巴瘤相关的任意大小的病灶
	骨髓	新出现或复发的高代谢摄取	新发或复发的骨髓受累

注：FDG：¹⁸F-脱氧葡萄糖；IHC：免疫组织化学；LDi：病灶最长横径；SDi：垂直于LDi的短径；PPD：LDi和SDi的乘积；SPD：最大垂直直径乘积总和；^a5PS评分3分：在多数患者中提示标准治疗下预后较好，特别是对于中期评估患者，但在某些降阶梯治疗的临床试验中，评分3分被认为是治疗效果不佳，需要避免治疗不足

完