本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2021,37(3):303-308
DOI：10.19538/j.fk2021030110
【引用本文】彭超，周应芳.药物治疗在子宫内膜异位症长期管理中的应用和选择［J］.中国实用妇科与产科杂志，2021,37(3):303-308.
作者：彭超，周应芳
基金项目：国家重点研发计划（2017YFC1001200）
作者单位：北京大学第一医院妇产科，北京100034
通讯作者：周应芳，电子信箱：zhouyf8853@163.com
子宫内膜异位症（简称内异症）是一种慢性、复发性疾病，我国已经有内异症诊治指南出台。内异症以手术治疗为主，但是，单纯保守性手术通常难以治愈，因此，药物治疗是重要的辅助治疗，患者术后需要长期管理。近年来，药物维持治疗以控制疼痛和预防复发得到推崇并已经达成专家共识。药物治疗可以单独进行治疗，或可作为术前用药，也可以术后用药。由于腹腔镜手术的广泛应用，目前国内外以术后病理证实诊断后再进行药物治疗为主流。术后长期药物治疗可减灭残余病灶，推迟或预防内异症复发，适用于异位病灶广泛而未能彻底切除者，或肉眼所见异位病灶已被清除且无生育要求者。对有生育要求者、肠道内异症有便血及肠管狭窄或输尿管内异症有肾积水者不建议药物治疗。对盆腔粘连严重或病变广泛者，行盆腔磁共振及血清肿瘤标志物等检查除外恶性肿瘤，经患者知情同意后可以先行药物治疗3个月再行腹腔镜手术治疗。术前药物治疗可缩小子宫及异位病灶、减轻盆腔脏器充血、抑制卵巢生理性囊肿的生长，有利于手术操作。由于内异症是慢性、复发性疾病，需要我们提倡预防或减少其发病，阻止或延缓其进展，暂缓或推迟手术，即进行内异症的一二级预防。近年来，有资料显示青春期内异症可能是进展性疾病。因此，对青春期有痛经及月经相关疼痛症状，或临床诊断为内异症但无手术适应证者，推荐使用复方口服避孕药及孕激素进行治疗，既可缓解疼痛症状，又可降低内异症发病率或延缓内异症进展。治疗内异症疼痛常用而有效的药物除非甾体类抗炎药（NSAIDs）外，还有口服避孕药物、孕激素类药物、雄激素衍生物、促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）和拮抗剂，以及中医中药等。内异症长期管理的原则是以临床问题为导向，以患者为中心，分年龄阶段处理，综合治疗。因此，内异症长期管理中的药物选择和应用要根据患者不同年龄阶段选择，制定获益最大化、损伤最小化的长期治疗方案。本文按照患者年龄的递进分为青春期、育龄期和围绝经期３个阶段，分别提出了相应的药物治疗选择和应用方案。在选择用药时应与患者充分沟通，制定综合治疗方案。青春期内异症长期管理的目标是控制疼痛、保护生育、延缓进展、预防复发。疼痛是青少年内异症的主要问题，合并生殖器官畸形及梗阻的患者首选手术治疗，控制疼痛以药物治疗为主。药物选择应考虑青少年的身体发育特点，首选不影响骨骼发育和骨钙丢失的药物。部分青少年内异症有卵巢子宫内膜异位囊肿，小于4 cm时可考虑经验性药物治疗控制病情进展，如效果不佳甚至囊肿长大或者合并有其他因素，必要时再行腹腔镜手术，对这些年轻患者术后更要强调长期管理及药物治疗，预防复发。
1.1 NSAIDs 系环氧合酶抑制剂，通过减少子宫内膜前列腺素合成来缓解痛经。NSAIDs一直被推荐作为内异症痛经治疗的一线药物，不过，其确切疗效尚缺乏循证医学证据。各年龄阶段痛经患者均可使用NSAIDs，青少年痛经患者也可作为首选治疗药物，但是，NSAIDs并不能阻止内异症进展。有Cochrane数据库资料表明，NSAIDs治疗痛经虽然有效，然而难以判断哪种药物更安全有效。目前临床常用的有水杨酸类、丙酸类、吲哚类和灭酸类4类。丙酸类药物临床最常用，比如布洛芬、芬必得和萘普生等。用法为，布洛芬每次0.4～0.6 g，每日3次；布洛芬的缓释剂芬必得每次0.3～0.6 g，每日2次，该类药物不良反应较小，患者易于接受。不同的NSAIDs有不同的不良反应，胃肠道反应为主，偶尔有肝肾功能异常，长期用药时要警惕消化道溃疡及出血。
1.2 复方口服避孕药（COC） 为雌孕激素的复合制剂，通过抑制排卵及子宫内膜生长、减少前列腺素分泌达到缓解痛经和减少月经量的治疗效果。COC是治疗原发性痛经和子宫内膜异位症相关疼痛的一线药物，用来治疗内异症历史悠久。复方口服避孕药是青少年内异症患者的一线治疗药物，对于年龄<16岁的内异症患者也是安全、有效的，同时可作为内异症的一级预防药物。循证医学证据显示，内异症患者术后口服避孕药大于12个月不仅可以控制痛经，还可以明显减少复发。因此，推荐内异症患者术后使用GnRH-a半年后开始服用COC作为长期管理方案，青春期内异症患者一直维持治疗至有生育要求时再停药。
COC使用方法按照说明书，月经期第1～5天开始服用，每天1粒，连用21 d后，停药7 d，再重新服药。先周期性用药3个月，如果缓解痛经无效，则可改成连续用药再试3个月。连续用药可以避免月经来潮，减少激素撤退症状，疼痛缓解效果比周期性用药好，但突破性出血的发生率增加，也可以每3～6个月停药撤退出血1次，即所谓的长周期治疗方法。COC常见的副反应主要为恶心、呕吐等，随着服药时间延长症状会逐渐减轻或消失，少数患者有体重增加和肝功能异常。
1.3 孕激素类药物 孕激素治疗青少年内异症疼痛有效，但长期使用需警惕骨质丢失，青少年内异症患者应慎用长期单一的孕激素类药物。地屈孕酮分子式接近天然孕酮，被推荐可用于治疗青春期排卵障碍性异常子宫出血，同时治疗痛经有效，安全性也较高。
1.4 GnRH-a GnRH-a是目前公认的治疗内异症最有效的药物，可用于部分青少年内异症的治疗。由于GnRH-a长期使用可引起骨质丢失，对于骨骼发育骨密度尚未达峰的青少年内异症患者，应用GnRH-a需要谨慎，推荐对年龄>16岁的患者才考虑使用 GnRH-a。
育龄期内异症患者长期管理的目标是缓解疼痛，保护、指导和促进生育及预防复发。与青春期内异症一样，NSAIDs、COC也作为育龄期内异症患者的药物治疗和长期管理的一线药物，具体用法同青春期药物治疗。但是，对40岁以上或有高危因素（如糖尿病、高血压、血栓史及吸烟史）的患者，使用COC要警惕静脉血栓的风险，不过，40岁之前一直服药的患者如果没有这些高危因素可以继续服用。
2.1 孕激素类药物 孕激素类药物通过抑制排卵及拮抗雌激素缓解痛经。由于增加静脉血栓的风险较低且价格合理，适合做长期维持治疗。但随着患者年龄增加和自身疾病的出现，也要注意用药禁忌和风险。例如有深静脉血栓史，乳腺癌和脑胶质瘤等则不宜选择孕激素类药物进行长期管理。
内异症治疗的一线药物有口服孕激素及长效针剂（Depo-普维拉），二线药物有左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）。口服孕激素如炔诺酮、甲地孕酮和甲羟孕酮治疗内异症目前已不常用。目前推荐的药物主要是地诺孕素和地屈孕酮。地诺孕素是一种纯孕激素，化学名为17α-氰甲基-7β-羟基-13β-甲基甾烷-4，9-二烯-3-酮，具有较强的孕激素活性；无雌激素、抗雌激素和雄激素活性，无糖皮质激素和盐皮质激素活性，抗促性腺激素作用很弱，有一定的抗雄激素活性。地诺孕素在国外上市已多年，治疗内异症疼痛每天2mg安全有效，效果甚至可与GnRH-a媲美。我国开展的多中心Ⅲ期临床试验也验证了其疗效和安全性，经国家食品药品监督管理总局批准2018年在我国上市。地诺孕素还可以治疗子宫腺肌病痛经，是目前唯一经临床试验验证获批（日本）治疗子宫腺肌病的专用药物。由于该药可以长期服用，适合育龄期内异症尤其是合并子宫腺肌病患者的长期管理。地屈孕酮是孕酮的立体异构体，最接近天然孕酮的分子结构，具有单纯孕激素活性，无雌激素、雄激素或盐皮质激素活性。在青春期痛经、有生育要求及围绝经期内异症患者的疼痛治疗方面具有独特的优势，对肝脏功能影响小，是内异症长期管理的药物选择。地屈孕酮20～30 mg/d治疗痛经和异位症疼痛的同时，不抑制排卵，可以孕期应用，尤其适合育龄期有生育要求的内异症患者试孕期间的药物治疗。一项Meta分析研究显示，与孕三烯酮相比，地屈孕酮可以减轻痛经，提高妊娠率，副反应少；与GnRH-a相比，地屈孕酮也可降低内异症复发率，且无低雌激素副反应。Depo-普维拉是一种仅含孕激素的长效避孕药注射剂，每3个月注射1针（肌肉注射150mg/1.0mL，皮下注射104 mg/0.65mL），适合育龄期内异症患者，既可避孕，又可有效缓解痛经。该药在我国应用并不多。LNG-IUS是一种T型活性宫内节育器，含有52mg的左炔诺孕酮，日释放量为20μg，药物维持释放可持续5年。研究表明LNG-IUS可抑制子宫内膜增殖，促进其萎缩变薄，从而减少月经量，对痛经也有一定效果；LNG-IUS也许还可以通过减少经血逆流，预防内异症复发。LNG-IUS放置后患者痛经、性交痛和盆腔痛症状明显改善，内异症病灶缩小。对无生育要求的中重度内异症行腹腔镜保守性手术后即刻宫内放置LNG-IUS，可显著降低患者术后疼痛的复发率。LNG-IUS疗效可持续5年，适合育龄期无生育要求内异症患者的长期管理。其副反应主要为阴道不规则流血和经期延长或闭经，少数患者出现非赘生性卵巢囊肿，可自行消退，无需特殊处理。
2.2 GnRH-a GnRH-a是目前公认治疗内异症的最有效药物，在国外被推荐为二线药物。临床常用有戈舍瑞林、亮丙瑞林和曲普瑞林及国产同类产品。GnRH-a通过与垂体内的GnRH受体结合，持续占居GnRH受体并移入细胞内，使得垂体卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）分泌的节律消失，进而抑制卵泡发育及排卵，使血清雌激素达到绝经期水平，长期用药后异位内膜出现萎缩甚至“死亡”。Meta分析研究显示内异症保守性手术后GnRH-a的长程（6个月）治疗比短程用药显著降低内异症复发风险。GnRH-a是目前内异症治疗药物中能彻底降低血雌激素水平的药物，因此， GnRH-a可以在内异症长期管理的序贯治疗中联合其他药物，发挥其迅速减轻症状、减灭病灶的作用。患者术后使用GnRH-a后序贯COC、孕激素或LNG-IUS可作为育龄期内异症患者预防复发的长期管理方案。建议自月经期头5d内开始皮下注射（戈舍瑞林，3.6 mg/支；或醋酸亮丙瑞林，3.75mg/支）或肌肉注射（曲普瑞林，3.75 mg/支），每４周1针，共用６针。实际上，若能排除妊娠则也可在月经周期任何时候开始注射。用药后２周内可因血雌激素水平上升引起一过性疼痛加重和乳房胀痛，之后的不良事件主要为绝经症状如潮热、出汗、性情急躁、头痛、失眠、阴道干涩、性欲改变、抑郁和乳房缩小等。用药后患者多从第２个月开始闭经，长期用药可引起骨钙丢失，停药后可部分恢复。
GnRH-a注射后患者血清雌二醇（E2）水平一般<73.2 pmol/L。根据内异症治疗所需要的“雌激素窗口”学说，用药后患者血清E2水平以109.8～183.0pmol/L较为理想。因此，多主张补充小剂量雌激素及孕激素，即所谓的“反向添加疗法”（add-back therapy）。反向添加被推荐用于长期使用 GnRH-a 时，以维持疗效并能降低潜在的副反应，增加患者的顺应性。我国内异症诊治指南推荐的反向添加方案是：（1）雌孕激素联合：戊酸雌二醇0.5～1.5mg/d，或结合雌激素0.3～0.45 mg/d，或半水合雌二醇贴每7d 1/2～1帖，或雌二醇凝胶1.25g/d经皮涂抹；同时用孕激素，比如地屈孕酮5mg/d或醋酸甲羟孕酮2～4 mg/d。也可采用复方制剂雌二醇屈螺酮片，每日1片。（2）单纯孕激素：每日醋酸炔诺酮1.25～2.5 mg。（3）持续服用替勃龙：推荐剂量1.25～2.5 mg/d。反向添加既减少了骨质丢失，又减轻了低雌激素的副反应，并不影响对内异症的疗效。至于何时开始反向添加我国内异症诊治指南未作硬性规定。GnRH-a治疗开始后1个月即可给予反向添加，尤其是当患者出现明显的绝经症状时；美国妇产科医师学会（ACOG）指南认为“可以”立即开始反向添加，但并没有推荐。GnRH-a使用时间一般为6个月，超过６个月时，则必须行反向添加。配合反向添加及活性钙可以较安全地延长GnRH-a的使用时间至3～5年甚至更长时间。促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-antagonist）是近年来开发的口服非肽类活性药物，治疗内异症已在国外完成Ⅲ期临床试验并上市，对内异症相关疼痛有效，可以使用1年，不过也发现患者有骨密度下降和血脂升高。Elagolix（OrilissaTM）2018年7月被FDA批准上市用于治疗中重度疼痛症状的内异症患者，150 mg每日1次；或200 mg每日2次，疗程6～12个月。与GnRH-a相比促性腺激素释放激素拮抗剂无点火效应；虽也有潮热等低雌激素症状，但程度较轻，使用200 mg每日2次治疗时也建议反向添加。Elagolix用于治疗子宫肌瘤也已开始进行Ⅲ期临床试验。Relugolix已经在日本上市治疗子宫肌瘤，治疗内异症正在进行临床试验。此类产品尚未在我国上市。
2.3 雄激素衍生物 孕三烯酮为19去甲睾酮的衍生物，治疗内异症疼痛有效，有一定的雄激素样副反应。也可作为GnRH-a治疗后的降阶梯序贯治疗方案。自月经期第1～5天内开始服用，每次2.5 mg，每周2次，连服半年。以闭经为准，可加大用药量，但最大用量为每周10 mg。用药期间需要监测肝功能。有研究表明，服用该药首月剂量加倍能够显著降低不规则子宫出血的发生率，同时无显著不良反应发生。
2.4 中医中药 中医中药可缓解内异症疼痛，国内文献报道较多，例如散结镇痛胶囊、桂枝茯苓胶囊和少腹逐瘀汤加味等。中医药是我国传统医学的瑰宝，中医不只是中药，中西医结合也不应是中药和西药简单的联合，如何才能发挥好传统中医药的疗效值得探讨。此外，中医药如何能达到标本兼治仍任重道远。
2.5 其他药物 近年来，文献报道用于治疗内异症的药物还有他莫西芬、米非司酮和芳香化酶抑制剂等，均处于开发阶段，尚未通过国家食品药品监督管理总局批准。其中，米非司酮治疗内异症国内报道较多，闭经率高，不良反应少，大多认为缓解疼痛效果满意，但有报道认为其不能有效缩小异位病灶。长期用药时由于子宫内膜处于单纯雌激素刺激而无孕激素保护状态，有诱发子宫内膜增生可能性，用药过程中要监测子宫内膜厚度。
围绝经期内异症的长期管理需关注与内异症相关的肿瘤，特别是警惕内异症恶变的风险，卵巢子宫内膜异位囊肿恶变占内异症恶变的80％，其他类型较少。围绝经期内异症患者年龄较大，合并症较多，选择药物需要注意其安全性。药物治疗可选择GnRH-a、LNG-IUS或孕激素类等，使用方法同前所述。对于有卵巢子宫内膜异位囊肿的患者，即使囊肿直径小于4 cm，也建议行药物治疗，同时密切监测囊肿大小的变化；缺乏随访条件者推荐手术治疗。药物治疗过程中应密切监测，疼痛节律改变、卵巢子宫内膜异位囊肿过大、增长过快、CA125 升高以及影像学提示有实性成分或者血流丰富都是高危因素，应积极手术治疗。综上所述，内异症治疗药物已然不少，用药期间疼痛多能缓解，但停药后症状通常很快复发。应根据患者不同年龄阶段和生育需求选择最佳治疗方案，进行多维度的长期管理。今后，我们需要加强宣教，普及内异症知识，让更多的患者及家属认识到长期维持治疗的重要性，做好“打持久战”的准备。药物治疗中需要监测异位病灶大小变化、原有的输尿管及肠道狭窄有无加重、有无内异症癌变征兆，必要时及时进行手术治疗。（参考文献略）
