奥希替尼耐药后出现T790M与C797S顺式突变新方案：奥希替尼联合安罗替尼奉上！
前言
奥希替尼，三代EGFR-靶向药物，随着医保的纳入，更多病友开始使用这个药物，药确实不错，就是不可避免的会耐药。其中奥希替尼一大常见耐药机制是T790M-C797S的顺式突变，目前针对该耐药机制还没有获批的治疗方案。民间很多人会使用布加替尼联合爱必妥，今天小编给大家推送一个真实案例，该患者在出现T790M-C797S顺式突变后，使用2个疗程的奥希替尼联合安罗替尼+化疗治疗后进行奥希替尼联合安罗替尼的维持治疗获益的案例，该患者整体生存达39个月！另外一大看点是该患者的基因突变谱：先是EGFR 19del,耐药后出现EGFR 19del、T790M共突变，耐药后出现C797S反式突变，耐药后出现C797S顺式突变，再耐药又出现C797S顺反式共同突变，让我们一起围观下这例患者的花式治疗方案！
患者基本病情
患者，女，52岁，2017年6月份因咳嗽1月有余，来医院就诊，胸部计算机断层扫描（CT）扫描显示右下肺巩固，伴有右胸腔积液和粟粒弥散双肺混浊，PS评分为1。随后行纤维支气管镜检查，病理诊断，最终确诊为IV期（cTxNxM1）肺腺癌。
基因检测：通过ARMS-PCR检测为EGFR 19del
患者治疗经过
吉非替尼一线治疗：2017年6月份，因EGFR 19del，患者行吉非替尼一线治疗，2017年9月份，影像检查显示病灶达到部分缓解（PR），至2018年1月份，影像显示疾病进展，无进展生存期（PFS）为7个月。
奥希替尼二线治疗：疾病进展后患者行血液样本检测，发现EGFR 19 del（pE746_A750del，等位基因频率（AF）：0.07％）和T790M（AF：0.16％）的共同突变。该患者随后于2018年2月改用奥希替尼进行二线治疗，疗效评估PR至2018年12月份，胸部CT扫描显示右侧肺部病变扩大，胸腔积液增加疾病进展，PFS为10个月。
1代+3代三线治疗:疾病进展后行NGS检测，发现EGFR 19del、T790M+C797S（反式突变），其中EGFR 19 del（AF：0.16％），T790M （AF：0.20％），C797S（AF：0.38％）。于是患者行1代吉非替尼+3代奥希替尼治疗，使用1个多月后，右肺病变缩小和胸腔积液减少，仅观察到极少的副作用，如甲状旁腺和皮疹，整体疗效评估为PR，至2018年9月份，影像显示疾病进展，基因检测显示EGFR 19del、T790M+C797S（顺式突变），其中EGFR 19 del（AF：0.62％），T790M （AF：0.45％），C797S（AF：0.57％）。
奥希替尼联合安罗替尼四线治疗：2018年9月份患者行奥希替尼(80mg/QD)联合安罗替尼(12mg/QD)以及培美曲塞 (800mg)+顺铂（(30mg 1– 3day)）方案，1个疗程后，影像显示右肺病灶缩小，胸腔积液减少，右肺感染也缓解了。经过两个疗程的联合治疗后，由于严重的胃肠道副作用，停用了顺铂。2019年12月再次进行了CT扫描，确认患者仍处于PR ，随后她接受了奥希替尼+安罗替尼的维持治疗，直到2020年5月疾病进展为止 。2020年6月份，患者再次行NGS检测，意外的是，发现EGFR 19del、T790M+C797S（顺式+反式共突变），其中EGFR 19 del（AF：0.68％），T790M （AF：0.49％），C797S顺式（AF：0.24％）及C797S反式 (AF: 0.12%) 。
贝伐珠单抗联合白蛋白紫杉醇五线治疗：从2020年6月开始，该患者接受了贝伐单抗+白蛋白紫杉醇的治疗。缓解了胸部不适和呼吸急促的症状，同时改善了患者的精神状态和食欲。然而，在两个周期之后，由于患者身体状况不佳而终止了治疗。患者于2020年8月去世，总生存期为39个月。
病情讨论
01
奥希替尼一线和二线使用，耐药机制不一样
最初奥希替尼进入大家视野，是作为二线使用，即EGFR经典突变的肺癌患者，使用1代或者2代EGFR-TKI之后，所以常见的耐药机制主要有两大类：C797S突变（15%），MET扩增（11%），这里提到的C797S突变主要是与T790M的共突变，且85%左右都是T790M/C797S顺式突变，少部分为T790M/C797S的反式突变。正如文中患者，刚确诊时发现EGFR 19del,二线使用奥希替尼10个月后，疾病进展，基因检测发现EGFR 19del、T790M+C797S（反式突变）。
基于FLAURA研究，奥希替尼被国内外的很多临床指南推荐为一线治疗，当然也把脱不了耐药的宿命，但一线使用奥希替尼的耐药中虽然也是出现C797S，但为单发突变。目前针对 C797S单突变可用一代靶向药物克服，三代序贯一代。
所谓的反式突变、顺式突变及单发突变，如下：
T790M突变是EGFR 20外显子中的一个点突变，C797S突变也是EGFR 20外显子中的一个点突变，它们都在EGFR 20外显子上，二者之间仅间隔了21个碱基。
C797S顺式（cis）为C797S与T790M突变同时出现，并且两者位于同一等位基因上；
C797S反式（trans）为C797S与T790M突变同时出现，但两者位于不同的等位基因上；
C797S单突变为出现C797S突变，不伴有T790M突变。
02
C797S反式突变：1代+3代
目前临床上针对奥希替尼耐药后，出现T790M+C797S（反式突变）研究较多，正如文中的患者在奥希替尼耐药后行基因检测，发现EGFR 19del、T790M+C797S（反式突变），果断行奥希替尼联合吉非替尼的方案。
真实案例介绍：上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变的国内个案，一例42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后（厄洛替尼、化疗），T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变，反式结构，用1代+3代治疗，同时联合贝伐单抗，维持了8个月。
目前该方案也逐渐从耐药后的治疗策略提前用到一线，2020全球肿瘤大会就曝出了这个“另样思维”的联合治疗一线使用，思路独特，疗效抗打。采用一代三代EGFR-TKI联合治疗EGFR突变的的用药方案解决了一代耐药后T790M突变需要三代，以及三代耐药C797S突变需要一代的循环依托，不完全依赖药物，根据进展模式适时引入局部治疗放疗的寡转移进展治疗模式。为患者获得了生存提升。新理念，新生机。
03
C797S顺式突变：首次报道奥希替尼联合安罗替尼+化疗获益方案
其实C797S的顺反式是可以转换的，正如本案例中，随着在治疗过程中动态进行组学或血浆标本检测，发现患者在奥希替尼耐药后先是出现C797S反式突变，有趣的是，随着疾病的发展，又发生C797S/T790M顺式突变，导致奥希替尼和吉非替尼的耐药，疾病再次进展。再次基因检测发现C797S的顺/反同时出现。
目前，暂无专门的靶向药可以有效克服EGFR/T790M/C797S顺式突变，化疗是常用的治疗手段，但疗效有限。既往有临床前以及真实个案显示，布加替尼（Brigatinib）联合西妥昔单抗（爱必妥）可以有效克服EGFR/T790M/C797S的顺式突变。去年JTO也发表过杨农教授团队做的全球第一个关于布加替尼联合西妥昔单抗对比化疗，克服顺式突变所致奥希替尼耐药的真实世界研究。研究发现布加替尼联合西妥昔单抗方案不论PFS还是病灶缓解深度均优于化疗，且不良反应未显著高于化疗，可惜的是当时纳入的患者只有15例，其中只有5例使用了布加替尼联合西妥昔单抗的治疗方案。所以期待大样本的结果。
该案例中患者首次尝试，使用奥希替尼联合安罗替尼+PC化疗方案治疗，疗效评估为PR，PFS居然高达9个月。由于是联合治疗方案，因此我们无法确定究竟是奥希替尼联合安罗替尼还是化疗更有效。但是奥希替尼联合安罗替尼维持治疗有5个月的持久响应，说明安罗替尼联合奥希替尼的有效。目前，正在进行一项II期研究（NCT04438902），该研究评估了奥希替尼联合安罗替尼治疗EGFR T790M突变的NSCLC患者使用过奥希替尼进展的患者疗效。该研究提供了首个奥希替尼联合安罗替尼治疗C797S顺式突变的的潜在疗效的首个临床证据！其实2019WCLC大会公布了一项阿帕替尼联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC的研究结果，共有23例奥希替尼耐药的EGFR突变阳性NSCLC患者入组，接受阿帕替尼+奥希替尼治疗，ORR（客观有效率）为8.7%（2例），DCR（疾病控制率）为73.9%（17例）。
04
C797S顺/反式共突变：贝伐珠单抗联合化疗跟上
该患者在C797S顺式突变治疗失败后，C797S反式突变再重新出现，导致T790M-C797S顺式和反式均存在。约2％的奥希替尼治疗的C797S病例中，会出现发现T790M C797S反式和顺式同时出现。既往有研究显示，化疗加贝伐单抗的方案在顺式C797S出现后可带来有益的生存。该患者经过之前四线治疗后接受了贝伐珠单抗联合白蛋白紫杉醇的联合治疗。尽管观察到症状减轻，但由于身体状况不佳，她停止了治疗。
参考文献
Combination of Osimertinib and Anlotinib May Overcome the Resistance Mediated by in cis EGFR T790M-C797S in NSCLC: A Case Report
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