【人物与科研】西湖大学石航研究员课题组：镍催化胺氢转移不对称α-烯基化
导语
过渡金属催化的氢转移偶联策略可实现在非“活化”位点引入官能团，并且往往具有高度的原子经济性。虽然这一策略被广泛应用于醇类化合物的官能团化，例如：钌催化的醇α位脱氢烯丙基化、醇β位甲基化，但是还难以适用于修饰胺类化合物。西湖大学石航研究员通过采用镍催化剂，在没有外加氢源的条件下实现了氮邻位碳氢键不对称烯基化，这一新颖的方法学广泛地适用于磺酰基保护的胺类化合物。
石航研究员及课题组简介
石航研究员于北京大学获得有机化学博士学位，此后分别在美国哈佛大学及Scripps研究所从事博士后研究，目前在西湖大学理学院任特聘研究员。课题组主要从事过渡金属催化的新颖方法学开发及反应机理研究，方向包括：芳香化合物η6-配位活化、胺类化合物的α位官能团化。团队目前有博士后、研究生等共13人。
前沿科研成果
镍催化N-磺酰基胺的对映选择性α-烯基化反应
近日，西湖大学理学院石航团队发展了一类镍催化高对映选择性α-烯基化反应（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.1c00622）。该反应无需外源氧化剂和还原剂（氢源），能够直接实现胺与炔烃的偶联反应，构建了一系列手性烯丙胺衍生物；并且通过进一步转化，可得到包括氨基酸酯、氨基醇、多肽在内的结构多样衍生物。
过渡金属参与的胺α位官能团化大体可归纳为两种策略：一是金属直接参与的碳氢键断裂；二是由氧化剂或光敏剂诱发的碳氢键断裂，生成的活性中间体在金属催化剂的作用下引入目标官能团。在第一类策略中，前过渡金属（Ta、Ti、Nb等）的官能团兼容性较差，偶联试剂通常局限于单取代的烯烃；后过渡金属（Pd、Ru、Ir等）在导向基团的协助下，可以提高底物适用范围和偶联试剂多样性。此外，不对称催化合成仍然是胺α位官能团化面临的重要挑战之一。因此，从化学转化的挑战性（新反应途径开发、对映选择性控制）和原子经济性要求（廉价催化剂、避免辅助基团或外源的氧化还原剂）两个观点出发，石航团队设计利用胺在镍催化的作用下即作为偶联片段又是氢源（β-氢消除产生亚胺和负氢，亚胺与炔烃发生负氢参与的还原偶联），实现催化的胺α位不对称烯基化（反应净结果是炔烃插入胺α位碳氢键，不会产生副产物）。
图1. 手性胺广泛存在性、本报道的镍催化反应
（来源：J. Am. Chem. Soc. ）
反应建立：作者以N-磺酰基苄胺和二苯乙炔为模板底物，对反应条件进行了探索。在Ni(cod)2（7%）和PCy3（14%）为催化剂、K3PO4（40%）为碱的条件下，反应以95%的产率得到胺α-烯基化产物。
图2
（来源：J. Am. Chem. Soc. ）
不对称催化：反应利用上海有机所汤文军课题组发展的手性单膦配体（市售），可以将模板底物以较好的对映选择性转为烯丙基胺（94:6 er）。
图3
（来源：J. Am. Chem. Soc. ）
底物范围（消旋反应，图4）：反应具有广谱的底物胺、炔烃适用范围（超过100个例子，最高产率99%），以及良好的官能团兼容性（双键、酯基、氰基、氨基、杂芳香环等）。值得注意的是：大量的烷基胺都可以被转化为目标产物（在镍催化的还原偶联中，烷基亚胺通常反应活性低；烷基亚胺制备/纯化困难、且不稳定）。炔烃范围包括：对称二芳基乙炔、烷基炔、不对称硅基芳基乙炔等。
图4. 消旋反应底物范围
（来源：J. Am. Chem. Soc. ）
底物范围（不对称反应，图5）：对称炔烃和不对称芳基炔底物在反应中均表现出良好的立体选择性（最高98.5:1.5 er）。值得注意的是：产物手性烯丙基胺可以被便捷地转化为各类包含手性胺片段信息的衍生物（β-氨基醇、氨基酸酯等）以及被应用于多肽的修饰（如脑啡肽）。
图5. 不对称反应底物范围及产物衍生化
（来源：J. Am. Chem. Soc. ）
该课题组对反应机理进行了详细地探索（图6）：一、当量催化剂实验：磺酰胺被转化为亚胺，炔烃被转化为烯烃，Ni-H物种通过核磁检测到。结合已知的Ni(0)能够对氮氢键进行氧化加成，作者推测底物胺通过氧化加成/β-H消除过程转化为亚胺。二、监测催化进程中的物料转化：磺酰胺逐渐转为产物直至消失，过程中二者总和始终趋近于100%（反应体系中只有微量的亚胺）。该结果暗示，Ni(0)参与亚胺与炔烃的氧化环金属化（生成五元环镍）的速度快于对磺酰胺氮氢键的氧化加成。三、同位素标记实验：以α-氘代磺酰胺为底物，并在中途淬灭反应，可检测到产物中烯基位点93%的氘代率，回收的原料没有氘损失；以N-D磺酰胺作为底物，产物未被氘代。上述结果表明烯基氢来源于底物胺α位的氢。该课题组推测反应机理如图6d所示。
图6. 反应机理探索、可能的催化循环
（来源：J. Am. Chem. Soc. ）
综上，西湖大学理学院石航团队报道了高原子经济性的镍催化不对称胺α位烯基化反应。该反应具有广谱的底物适用范围和官能团兼容性，为手性复杂胺类结构的合成提供了新“道路”。西湖大学博士后李伦与西湖大学博士生刘玉成为本文共同第一作者。该研究工作得到了国家自然科学基金和中国博士后科学基金的资助。
注：镍催化亚胺与不饱和键的偶联反应，可参看国内周其林、叶萌春、舒伟、施世良，国外Jamison、Ogoshi等课题组的工作。叶萌春课题组于近期在ChemRxiv预印刊上也报道了镍催化的消旋α-烯基化反应。