下运动神经元综合征
应“李神经会诊中心”CEO张慜主任的邀请，我荣幸地“开讲啦”！本月由我负责每周四晚上的专题讲座，内容是周围神经病方面。为了保证更多的群友听课，故只能采取提前录制，现场播放的形式。上周已进行第一讲《周围神经病诊断思路》，据说效果还不错，原以为顶多2000人上线，但至今竟有8400多人上网看了我一眼。其实我清楚的很，并不是课程讲得好，主要是俺的莱阳普通话比较迷人
！
今天进行了第二讲《下运动神经元综合征》。该讲课内容主要来自2017年JNNP的一篇综述—Differentiating lower motor neuron syndromes！ 当然需要引经据典、添油加醋方能使内容更加充实丰满。通过这次讲座，群友们应该晓得熟读和精读经典对提高业务水平是多么的重要！
下周四将进行第三讲《肌萎缩侧索硬化的诊治进展》。本着先讲思路，再讲众病，然后讲个病的顺序依次推进。说实在的，给这么多群友讲课，其中不乏大咖专家，内心还是相当忐忑的！因此我也做好了被拍死的准备。其实，最困难的还在后面，即最后一周的答疑，也不知道群友会提出啥问题，也不知道回答能否令人满意。总之，答疑环节可能才真正体现你专业知识的广度和深度。
为满足广大群友的要求，也将本次讲课内容也整理成公众号发送给大家，希望对各位的工作有所帮助。
下运动神经元综合征（Lowermotor neuron (LMN) syndromes）临床上以肌无力、肌萎缩、腱反射减低，而无感觉受累为特征。病变部位涉及脊髓前角细胞或运动轴索和/或其缠绕的髓鞘。当然，神经肌肉接头病和肌肉病的临床表现与LMN病有点类似，但通过电生理等检查鉴别开来一般并不困难。
LMN综合征根据起病快慢和进展方式分为急性和慢性。急性LMN综合征有感染性（脊髓灰质炎）、免疫介导性（吉兰-巴雷综合征）、中毒（铅）和代谢性（卟啉病）病因；慢性LMN综合征可分为遗传性和获得性。
儿童期或成年早期起病，缓慢进行性肌无力和/或有阳性家族史，可怀疑为遗传性。常见的遗传性LMN疾病如脊肌萎缩症（SMA），肯尼迪病（SBMA）和远端遗传性运动神经病（dHMN）等。
获得性LMN综合征主要包括平山病和运动神经元病的变异型，如进行性肌萎缩（PMA），连枷臂/腿综合征，节段性MND等。当然通过电生理检查找出另外两个免疫介导性疾病，如多灶性运动神经病（MMN）和慢性炎性脱髓鞘性多发神经病（CIDP）变异型至关重要，因为他们对免疫治疗是有效的。
因此，对于LMN综合征的诊断，重点是做以下三件事：第一是明确肌无力的特点：对称/不对称，近端/远端受累，上肢/下肢为著，是否存在球部受累。第二是神经传导和肌电图检查，这对于明确病变是神经源性非常关键，应重点评价：肌无力是否对称，是否为长度依赖性，是否存在局部运动传导阻滞或脱髓鞘改变，是否存在临床下感觉异常等。第三是完善辅助检查，包括影像学（神经核磁/超声），血/脑脊液抗体检测，分子遗传学分析，高级神经生理技术（经颅磁刺激）等，这些都是临床评价的延伸。
下面对各种LMN综合征做简要介绍：
晚发型脊肌萎缩症（Late-onset SMA）
SMA是一组遗传性疾病，因脊髓前角细胞和脑干运动神经核变性，导致肌无力进行性加重，且以近端为著，伴腱反射减低或消失。根据起病年龄和临床过程分为4型 (SMA I–IV)。SMA I和II为婴幼儿起病，运动功能顶多达到能坐的水平；SMA III较温和，患儿在1岁后出现肌无力，基本上能获得独立行走的能力。SMAIV为成年发病型（少年之后发病均归于此型），通常在30-40岁出现症状，缓慢进展，相对良性，寿命也基本正常，虽可发生呼吸功能不全，但通常轻微。其实，还有个0型，多见于胎儿和新生儿，胎儿表现为胎动减少，新生儿表现为肌肉反射消失，面部瘫痪，房间隔缺损和关节挛缩，最严重的表现为呼吸衰竭，大多数生存期在6个月以内。
SMA的致病基因为运动神经元存活基因（survival motor neuron, SMN），位于5号染色体长臂的1区3带（5q13）。人的基因组含二个高度同源的SMN基因，SMN1和SMN2，二个基因串联排列。SMN1是功能基因，表达有功能的全长SMN蛋白；SMN2由于exon7 c.C840T碱基会影响剪切，导致exon7发生跳跃，大多数合成无功能SMN蛋白，仅10％～20％表达全长蛋白。
SMN1和SMN2两基因在核苷酸序列上只有5个碱基的差异，由于8号外显子在转录后会被剪切掉，不在蛋白水平表达，SMN1和SMN2参与编码蛋白的核苷酸序列实质只有一个碱基的差异，即exon7 c.840位点上的差异。因此，当SMN1基因exon7 c.840由C突变为T时，在转录水平和蛋白表达水平上会体现为SMN1基因的缺失。
SMN2基因拷贝数的多少可以影响到患者的临床表现程度，陈万金等的研究表明：SMN2基因拷贝数为1的患者发展为I型 SMA的概率为88.3%；拷贝数为2的患者发展为I型的概率为 40.6%；而拷贝数为3或4的患者发展为I型的概率不足5%。因此，SMN2基因拷贝数的测定可作为判断SMA 预后的一个指标。
绝大多数SMA是常染色体隐性遗传(AR)，与位于5q13上的SMN1基因突变有关。其中94%为纯合突变造成7号外显子缺失，另一小部分为复合杂合突变，一条染色体为SMN1基因缺失，另一条染色体为SMN1基因小突变（其中Y272C错义突变最为常见，占20%）。另外，随着NGS技术的发展，发现SMA大约3.6%为非5q致病基因，非5q SMA（主要是SMA IV型）可以为常染色体显性遗传(AD)、AR或X连锁模式，显示出该病具有明显的临床和遗传异质性。
关于SMA的诊断流程，可参照下图。但要注意的是，SMA与其他的神经肌肉病会有重叠。至于治疗，2016年美国FDA批准反义寡核苷酸药物Spinraza（Nusinersen）治疗SMA，其原理是通过改变SMN2剪接，使其包含外显子7，从而产生更多的全长转录本和更多的正常SMN蛋白。目前该药已在中国获批上市，据说效果还不错，只是价格有点贵，1年需要70多万。呵呵，我说的是美元啊！
由于Nusinersen不能透过血脑屏障，故需要进行鞘内注射给药，对婴幼儿来说很不方便。欣喜的是，罗氏制药正在开展4项全球性多中心临床研究，以评估一种小分子剪接修饰剂—Risdiplam对SMA的治疗作用，据说效果相当不错，已于2020年8月7日由FDA批准用于SMA，是治疗该病的第一种口服药物，它既能透过血脑屏障，又能全身广泛分布，部分数据已发表在2月底的N Engl J Med。
脊髓延髓肌萎缩症（Spinobulbar muscular atrophy）即肯尼迪病（Kennedy’sdisease），属成人起病的运动神经元病，是因脊髓和脑干运动神经元变性导致的缓慢进展性疾病。该病是由x染色体上雄激素受体基因中的CAG三核苷酸重复扩增引起的一种多聚谷氨酰胺遗传疾病，其特点是面肌，球部和肢体的肌肉无力和萎缩，没有上运动神经元（UMN）体征。肌肉痉挛，双腿无力，震颤和口舌束颤，伴球部症状是最常见的表现，典型症状出现在30-50岁之间。
该病主要影响男性，女性携带者可能仅出现肌肉痉挛等轻微症状。肌无力首先表现在下肢，可能是对称的或不对称的，影响近端和/或远端肌肉。常出现感觉性神经病变，但多为临床下的。另外，雄激素抵抗可能导致男子女性型乳房，睾丸萎缩和少精症。
肯尼迪病的诊断是通过分子遗传学检测来确定，男性患者雄激素受体基因CAG重复>39次可确诊。日本学者研究发现，同样数目的CAG重复，按照时间顺序分别出现以下临床表现：双手震颤（33岁），下肢为著肌无力（44岁），上楼梯困难（49岁），构音障碍（50岁），吞咽困难（54岁），走路困难（59岁），轮椅辅助（61岁），最后多因肺炎、呼吸衰竭死亡（65岁）。
远端遗传性运动神经病（Distal hereditary motor neuropathies，dHMNs）
dHMNs具有缓慢进展、长度依赖性(即远端为著)的LMN无力的特点。通常在儿童或青少年起病（成人发病并不少见），下肢远端萎缩无力呈进行性加重，临床表现具有很大的遗传异质性，很多患者可伴有轻微的感觉障碍，有的也可以上肢起病，甚至有的患者伴锥体束征，因此，dHMN与轴索型CMT2，青少年型ALS和遗传痉挛性截瘫有部分重叠，应注意鉴别。
dHMN大部分为AD遗传模式，但AR和X-连锁遗传模式也有报道，I,II, V, VII型为AD，III, IV, VI为AR。尽管在分子遗传学上取得了重大进展，但典型dHMN表现者只有约15%的患者中确定了致病基因（见下图）。这些基因编码的蛋白通过如下机制影响运动神经的功能：蛋白质错误折叠(HSPB1, HSPB8, BSCL2), RNA代谢(IGHMBP2, SETX,GARS),轴浆运输(HSPB1, DYNC1H1, DCTN1)和 离子通道功能异常 (ATP7A and TRPV4)等。
遗传学上有很多现象目前解释不清。同一种表型可由不同的基因突变所致，如AD遗传的dHMN均可因HSPB1，HSPB8和BSCL2基因突变引起，但同一个突变基因也可引起不同的表型，如BSCL2突变可导致（1）长度依赖性运动神经病的dHMN II型，（2）上肢远端为著的dHMN V型；（3）dHMN伴锥体征和（4）Silver综合征，即手内在肌萎缩伴锥体束征和下肢痉挛。
再比如GARS突变，不仅可引起经典的始于下肢的长度依赖性神经病变，也可导致上肢起病的dHMN V型，该型病例大多在10多岁出现症状，表现为鱼际肌和第一背侧骨间肌无力和萎缩，另外发病早期寒冷环境下双手可出现抽筋和疼痛。目前尚不清楚这种广泛表达的蛋白其基因突变为什么可导致这些不同表型？为什么会出现“局灶性”表型？嗨，世上最令人困惑的事莫过于此！
免疫介导性周围神经病（Immune-mediated neuropathies）
有几种免疫介导的周围神经病可表现为纯运动或运动为著的周围神经病，因为他们对免疫治疗有反应，因此务必要与遗传性或变性原因所致的LMN综合征鉴别。急性起病的称为格林-巴利综合征（GBS），有很多变异型，包括运动变异型，急性运动轴索神经病(AMAN)，慢性起病的包括MMN和CIDP。
格林-巴利综合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）可表现为纯运动障碍。经典的急性炎性脱髓鞘多神经病变(AIDP)和AMAN都可以是纯运动受累，但后者为纯运动轴索变性，感觉正常是其特征，神经传导研究示远端CMAP波幅较低，感觉传导正常，无脱髓鞘表现。AMAN与抗GM1或GD1a的IgG抗体有明显关联，是由于前驱空肠弯曲菌感染发生分子模拟的结果。
慢性免疫介导性周围神经病
除了CIDP的纯运动变异型（罕见），最需要关注的是多灶性运动神经病（MMN），其典型表现为远端不对称无力和萎缩，无感觉障碍，进展缓慢，上肢好发。如果患者肌无力与肌萎缩不成比例，起病时腕关节和/或手指的伸展受累，应立即想到MMN。另外，肌肉抽筋、颤搐和痉挛在MMN中也相对常见，但一般无球部和呼吸受累，虽然呼吸症状可因膈神经受累而发生。
MMN的确诊需要电生理显示局灶运动传导阻滞，但阻滞处感觉传导正常。因传导阻滞可发生在近端，因此对于那些用标准的神经生理学技术没有检测到CB，所谓“轴索型”MMN，需要在近端刺激。此外，抗GM1 IgM 存在于∼50%的MMN病例，高滴度GM1 IgM支持MMN诊断。神经核磁和超声技术也有助于MMN诊断，如MRI显示不对称性臂丛神经增粗，超声示上肢多部位周围神经增粗，包括没有传导异常的地方。
运动神经元病（Motor neuron disease MND）
MND是一组致死的异质性神经变性病，上、下运动神经元的联合受累是ALS的特点。纯上运动神经元-UMN 和下运动神经元-LMN 代表MND谱系的临床两端。
进行性肌萎缩（Progressive muscular atrophy，PMA）
PMA是MND的LMN表型，特征是进行性LMN受累而无UMN功能障碍的临床证据，但相当比例的患者在病程中会出现UMN体征。据估计，该综合征占MND的5%，较其他类型的MND进展缓慢。
连枷臂综合征（flail arm syndrome）
连枷臂综合症(也称brachialamyotrophic diplegia 或桶人综合征'man-in-the-barrel’ syndrome) 是MND变异型，其特征是进展性对称性双上肢无力（主要是LMN模式），男性优势（男：女=4-10:1），典型者始于近端肌群，逐渐发展至远端的肌群。病程的早期可能有一些不对称，下肢常出现轻度的UMN体征。预后好于典型的ALS，中位生存期为∼5年。
连枷腿综合症（Flail leg syndrome）(也称 the pseudopolyneuritic variant)
MND的连枷腿变异型，也称为假性多发神经炎，特点是进展性，不对称，下肢远端起病的无力和萎缩，随着时间的推移常出现UMN体征。进展较典型ALS慢，平均33个月可累及第二个节段，存活期大约6年。对比连枷臂综合征，连枷腿综合征男女比例相等。
家族性MND的LMN变异型 MND中一些基因突变可表现为明显的LMN受累，伴/不伴UMN体征，如SOD1、 FUS、VAPB和CHMP2B基因。大部分为AD遗传。SOD1基因突变可解释20% 的AD家族性MND，且为家族性MND第二最常见原因（仅次于C9ORF72基因—与ALS-FTD谱系相关）。北美队列显示SOD1基因突变中，40%为A4V错义突变，LMN体征显著，没有或仅轻度的UMN体征。该突变型进展特别快，发病后平均生存期为1.2年。另外，A4T突变也表现为LMN为著的综合征，病程进展快速。相反，G93C突变与纯LMN临床表型相关，无球部受累，预后较好，平均存活153个月。
单肢肌萎缩（Monomelic amyotrophy ，MMA）
单肢肌萎缩是一种LMN疾病，表现为隐匿起病的局灶性无力和萎缩，通常影响单侧上肢，偶尔可影响下肢。典型者症状通常会进展1-5年，然后趋于平稳。球部、感觉和锥体束征缺乏。该病明显男性优势，男女比例为10:1。常见于亚洲国家，平均发病年龄在10几岁，20岁前。
典型的MMA表现为上肢无力和萎缩，称为平山病（Hirayama disease），远端受累为著，主要影响C7-T1神经支配的手和前臂肌肉。C6支配的肱桡肌体积保留，而C7支配的前臂肌萎缩，Hirayama称这种临床征象为“斜肌萎缩”。症状可因寒冷天气加重，手指伸展时伴轻度震颤。相当多的患者会出现对侧上肢不太严重的受累。平山病患者MRI显示下颈髓萎缩(C5-C7)，不对称脊髓变平和/或髓内高信号。颈屈曲时可见背侧硬脊膜前移（见下图），静脉丛充盈，打药后沿硬膜外后侧呈新月形增强。
下肢MMA表现为单侧下肢无力和萎缩，对侧肢体不严重或临床下受累也可发生，较平山病更不常见。男性多发，呈良性病程，小腿后肌肉可不成比例的受累，影像学显示腓肠肌和比目鱼肌受累最严重，且明显不对称。萎缩程度与无力和残疾不成比例。
节段性下运动神经元病（Segmental lower motor neuron disease）
节段性下运动神经元病是散发的影响上肢的成人起病LMN病的限局型，特点是进展时间很长，长达20年。临床表现为局限于上肢远端的不对称的LMN体征，呈单侧优势。近端和远端型都有报道。临床过程良好，进展到全身型MND/ALS者罕见。MRI可显示“蛇眼征”， 颈髓多个节段T2高信号（注：下图为20年病史的良性下运动神经元病，双侧受累，右侧明显重于左侧，远端为著，肱桡肌豁免。若病程短则与平山病很难鉴别。讲课时没说清楚，混在一起，特修正！
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脊髓灰质炎和其它感染
脊髓灰质炎是一种罕见的脊髓灰质炎病毒感染并发症，其特点是前角细胞破坏导致运动无力。野生型脊髓灰质炎已基本根除，仅在巴基斯坦和阿富汗边界地区流行。典型的表现是不对称的急性弛缓性麻痹，下肢比上肢更容易受累。近端肌群无力最为明显。在肌无力发生之前往往有明显的肌痛和肌肉痉挛。球部和呼吸受累也可发生。脑脊液病毒PCR是确诊的金标准。大多数患者肌力可恢复，有相当比例的患者会残留肌无力。
其它肠道病毒（包括柯萨奇病毒、埃可病毒和肠病毒71）和虫媒黄病毒，如西尼罗河病毒也可引起前角细胞病，导致急性弛缓性麻痹。
脊髓灰质炎后综合征 脊髓灰质炎后综合征见于部分急性脊髓灰质炎患者恢复后，经过一阶段的稳定后，出现新的症状如肌无力和萎缩、疲劳和/或疼痛。原因不清楚，可能由于增大的再支配运动单位的变性。
其它LMN综合征
铅中毒可导致亚急性运动神经病变，通常会影响腕和手指伸肌，然后扩展到其它肌肉，因而可能与MMN混淆。
卟啉病，是一种血红素生物合成的遗传性代谢障碍，可表现为急性或亚急性运动受累为著的周围神经病变，在起病时伴有局灶性肌无力，如手腕下垂或足下垂。急性发作时可能与AMAN相混淆。铅和卟啉神经病变，典型者常伴其他器官系统受累，包括胃肠道症状，认知障碍和血液系统改变。卟啉病症状的家族史或铅职业暴露史可以为诊断提供线索。
各种LMN综合征的临床特点总结如下表：