维迪西妥单抗再度闪耀ASCO，二线治疗HER2过表达mUC疗效惊艳
2021年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会于美国东部时间6月4日正式拉开大幕，维迪西妥单抗（RC48-ADC）是由荣昌生物自主研发的国内第一款抗体偶联药物，其在尿路上皮癌、乳腺癌领域有多项研究结果在本次大会上公布。其中来自Ⅱ期RC48-C009研究的结果显示，维迪西妥单抗治疗既往化疗失败的HER2过表达的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）的客观缓解率（ORR）达到50.0%，再次验证了维迪西妥单抗在此部分人群中的疗效和安全性。
维迪西妥单抗填补HER2表达mUC治疗空白
尿路上皮癌是一种高度恶性肿瘤，局部晚期或转移性尿路上皮癌患者仍有迫切的医疗需求。维迪西妥单抗是由荣昌生物自主研发的新型抗HER2人源化抗体偶联药物（ADC），同时也是第一款进入临床的国产ADC药物。
在2019年ASCO年会上，维迪西妥单抗治疗既往至少接受一线系统治疗、且HER2阳性（IHC 3 或2 ）的局部晚期或转移性尿路上皮癌的Ⅱ期RC48-C005研究结果公布，数据显示，维迪西妥单抗治疗的ORR达到51.2%，中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）分别达到6.9个月和13.9个月[1]。
基于优异的疗效数据，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CENTER FOR DRUG EVALUATION，CDE）和美国食品药品监督管理局（FDA）均授予维迪西妥单抗“突破性疗法认定”，维迪西妥单抗有望填补HER2表达尿路上皮癌的临床治疗空白。
维迪西妥单抗二度闪耀ASCO，中国原创再受瞩目
研究设计更加严格，入组患者更靠后线
在RC48-C005研究的基础上，北京大学肿瘤医院郭军教授牵头开展了国内多中心Ⅱ期RC48-C009研究。RC48-C005研究中绝大多数患者为接受吉西他滨和铂类化疗失败的患者，同时先前接受≥2线系统治疗的患者比例为27.9%[1]。
与之相比，RC48-C009研究入组更为严格，要求入组患者为全部接受过目前所有有效化疗（包括吉西他滨、铂类和紫杉类等）失败的，同时入组的64例患者更靠后线，先前接受≥2线系统治疗的患者比例高达85.9%[2]。
此外，RC48-C009研究中60.9%的患者为HER2 IHC FISH-或IHC2 FISH未知；89.1%的患者有内脏转移；29.7%患者先前接受过抗PD-1/PD-L1治疗。
RC48-C009研究设计[2]
RC48-C009研究患者基线特征[2]
疗效和安全性再获肯定
本次ASCO大会上，RC48-C009研究公布的疗效数据显示[2]，经盲化独立评审委员会（BIRC）确认，维迪西妥单抗治疗的ORR为50.0%（95%CI: 37.2%～62.8%），疾病控制率（DCR）为76.6%。
亚组分析结果显示，在各个亚组中，维迪西妥单抗均展现出不错的疗效，尤其在IHC 3 或IHC 2 &FISH (n=25)亚组人群中，其疗效更为亮眼，BIRC确认的ORR高达64.0%（95%CI: 42.5%～82.0%）。
亚组分析：BIRC评估确认的ORR[2]
此外，维迪西妥单抗治疗的中位缓解持续时间（DOR）为8.3个月（95%CI: 4.2～13.7个月），中位PFS为5.1个月（95%CI: 4.0～6.9个月），6个月时的PFS率为41.3%。中位OS为14.2个月（95%CI: 8.7～19.2个月），12个月时的OS率为55.6%。
BIRC评估的PFS数据[2]
OS数据[2]
维迪西妥单抗安全性良好，治疗相关不良事件（TRAEs）大都为1/2级。最常见的3/4级TRAE包括中性粒细胞减少（10.9%）、感觉减退（7.8%）和γ-GGT升高（7.8%）；严重不良事件（SAE）发生率仅为6.3%。安全性特征与先前研究结果一致，未观察到新的安全信号。
整体而言，RC48-C009研究再次验证了维迪西妥单抗在既往化疗失败的HER2过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的疗效和安全性。
四川大学华西医院泌尿外科主任
中华医学会泌尿外科学分会（CUA）副主任委员
中国医师协会泌尿外科学分会(CUDA)副会长及中国医师协会医用机器人医师分会常委
CUDA肾上腺性高血压外科协作组组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专委会副主任委员
四川省医学会泌尿外科专委会主任委员
中华医学杂志英文版（CMJ）编委
中华泌尿外科杂志常务编委
专家点评
ADC药物为尿路上皮癌精准治疗另辟蹊径
尿路上皮癌是常见的泌尿系统恶性肿瘤，由于恶性程度高且治疗手段非常有限，一线多为铂类化疗，晚期尿路上皮癌患者存在着巨大的未被满足的治疗需求。近年来免疫检查点抑制剂和ADC药物的快速发展，为晚期尿路上皮癌患者增添了新的治疗选择，尤其是ADC药物，为尿路上皮癌的精准治疗另辟蹊径。
目前在全球范围内，靶向Nectin-4的ADC药物Enfortumab Vedotin（EV）和靶向Trop-2的ADC药物Sacituzumab Govitecan（SG）已经获得美国FDA批准用于治疗曾经接受过铂类化疗及PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。而由荣昌生物自主研发的靶向HER2的ADC药物维迪西妥单抗，非常有望成为全球第三个、国内第一个获批尿路上皮癌治疗适应证的ADC药物。
维迪西妥单抗是目前唯一在HER2过表达晚期尿路上皮癌中取得积极结果的ADC药物
如前文所述，虽然EV和SG已经获批上市，但二者均不是靶向HER2的ADC药物。除了维迪西妥单抗外，目前为人所熟知的靶向HER2的ADC药物还有TDM-1和DS-8201，但二者目前并未公布在尿路上皮癌领域中的研究数据。
来自RC48-C005的数据显示，维迪西妥单抗治疗的ORR为51.2%，中位PFS和中位OS分别为6.9和13.9个月。本次ASCO大会公布的RC48-C009研究，再次验证了维迪西妥单抗在经治的HER2过表达晚期尿路上皮癌患者中的疗效，ORR达50.0%，中位PFS和中位OS分别为5.1和14.2个月。维迪西妥单抗是目前唯一在HER2过表达晚期尿路上皮癌中取得积极结果的ADC药物。
中国原创领跑全球，联合免疫治疗更进一步
继乳腺癌和胃癌之后，尿路上皮癌是HER2过表达的第三大常见恶性肿瘤，这表明了抗HER2治疗在尿路上皮癌中的应用潜力。然而，既往不论是大分子抗HER2单克隆抗体，还是小分子的酪氨酸激酶抑制剂，在尿路上皮癌中均未显示出临床获益。维迪西妥单抗作为国内自主研发的ADC药物，在HER2过表达尿路上皮癌患者中显示出非常优异的疗效数据，为此部分患者带来临床获益。在尿路上皮癌抗HER2治疗领域，中国学者走在了全世界的前列。
维迪西妥单抗具有独特的作用机制，其能够克服空间异质性杀伤HER2低表达细胞，是HER2 IHC 1 患者的潜在治疗手段；此外，维迪西妥单抗具有可裂解的连接子，其能够靶向免疫抑制细胞，还是PD-1/PD-L1抑制剂的潜在联合对象。基于此，北京大学肿瘤医院郭军教授团队开展了维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的Ⅰb/Ⅱ期RC48-C014研究。
RC48-C014研究的初步结果同样在本次大会中公布[3]，在纳入的19例患者中，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗的ORR高达94.1%，在初治的10例患者中，联合方案的ORR更是高达100%。更值得注意的是，在所有人群中，不论患者HER2表达和PD-L1表达状态，联合方案均取得很好了疗效。维迪西妥单抗与免疫治疗联合，有望实现更全面的覆盖，为更多尿路上皮癌患者带来获益。
1.Sheng XN, Yan XQ, Wang L, et al. Open-label, Multicenter, Phase Ⅱ Study of RC48-ADC, a HER2-Targeting Antibody-Drug Conjugate, in Patients with Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma[J]. Clin Cancer Res, 2021, 27(1):43-51.
2.Sheng XN, He ZS, Han WQ, et al. An Open-label, Single-arm, Multicenter, Phase Ⅱ Study of RC48 to Evaluate the Efficacy and Safety of Subjects With HER2 Overexpressing Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer (RC48-C009) [EB/OL]. ASCO 2021, abstract 4584.
3.Zhou L, Xu HY, Yan XQ, et al. Preliminary results of RC48 combined with toripalimab in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma RC48-C014[EB/OL]. ASCO 2021, abstract 4534.
排版编辑：Myrna