Nat Rev | “有益的自身免疫” 疾病可改善癌症预后
撰文：mumu
IF=53.276
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亮点：
文章从“有益的自身免疫”出发，讨论了与有利疾病结果相关的自发性和治疗性自身免疫的例子，并且有力地证明了在晚期疾病患者和癌症免疫监视中，这种“有益的自身免疫”的重要性。
近日，巴黎萨克雷大学的Laurence Zitvogel博士在《Nature Reviews Clinical Oncology》上发表了一篇名为“Beneficial autoimmunity improves cancer prognosis”的文章。1、许多并非由癌细胞特异性突变产生的肿瘤抗原尽管在非恶性细胞上表达，但仍然是体液和细胞免疫的靶点。因此，免疫系统除了能够检测在恶性细胞特有的免疫蛋白质组和免疫肽组中的突变和应激相关的转移外，还会识别在非恶性细胞中表达的抗原，这会导致如白癜风、甲状腺炎和副肿瘤综合征等对抗非恶性细胞的自身免疫反应。虽然这些自身免疫反应有一定的不良影响，但在临床上可能具有预后价值，能称之为“有益的自身免疫”，因为他们与有利的疾病结果相关。2、在接受免疫检查点抑制剂的患者中，皮肤和内分泌自身免疫不良事件的发生对治疗结果也具有积极的预测价值。3、来源于被认为对生存“非必需”的细胞（如黑素细胞、甲状腺细胞和性别特异性器官中的大多数细胞）肿瘤也具有极好的预后，可能因为机体能够耐受以“非必需”组织细胞受损的代价破坏肿瘤细胞。
目前公认免疫系统已经进化到能够检测和对抗入侵的病原体，同时识别和容忍“正常自我”，从而避免潜在的破坏性自身免疫疾病。事实上，机体会消除或灭活自身反应性T细胞和B细胞，以维持中枢和外周耐受，但表达T细胞受体（TCR）或对外来抗原具有特异性的表面免疫球蛋白的淋巴细胞仍能够进行阳性选择、精化、扩增和生长。多年来，免疫系统的一个重要功能就是识别和消除在某种程度上受到干扰、损伤，但未受感染的宿主细胞。毫无疑问，至少有一部分在肿瘤床上积累的T细胞能够识别肿瘤特异性抗原，这也解释了为什么它们的丰度通常与良好的预后相关，以及为什么它们倾向于在成功的免疫原性化疗、抗PD-1或抗PD-L1抗体的免疫检查点抑制后扩大。尽管抗体似乎也有助于肿瘤控制，但关于B细胞在抗癌免疫反应中的作用知之甚少。一个尚未充分证明的假设提出，如果T细胞识别所谓的突变肿瘤特异性抗原（mTSA），它们会引起一种特别强烈的反应。这些抗原产生于恶性细胞中的体细胞突变（如单核苷酸变异、小的插入和缺失或基因融合），从而产生仅在癌细胞上而非在非恶性细胞上发现的MHC I类（ MHC I）结合肽。因此，作为免疫原性和免疫检查点抑制剂（ICIs）在肿瘤突变负担方面可能替代的药物，以及在识别新抗原方面投入了大量精力，这些新抗原可用于肿瘤特异性T细胞的免疫监视或作为治疗性疫苗的抗原。从这个角度出发，有另一种观点，即重要的肿瘤相关抗原可以通过与细胞应激相关的非突变机制、胚胎或性腺转录程序的重新激活、表观遗传的不稳定性、异常的RNA剪接等产生，将非编码RNA翻译成隐蔽肽，以及翻译后修饰与肿瘤相关的蛋白质或肽等。这种非突变肿瘤抗原（nmTAs）在肿瘤免疫监视和免疫治疗的持久性反应中具有重要作用。非突变肿瘤特异性抗原（nmTSAs）是nmTAs的一个亚类，被认为在肿瘤细胞上，而非在非恶性、非应激细胞对应物上特异表达。尽管如此，nmTSA也可以在特定的情况下表达，例如在压力下的恶性或衰老-即需要对“自我”作出反应。免疫反应的初始步骤通常由微生物相关分子模式（MAMPs）和危险相关分子模式（DAMPs）诱导，这两种模式分别是病原体衍生物和宿主编码的蛋白质或代谢物。MAMPs和DAMPS作用于一组重叠的病原体识别受体，这些受体由巨噬细胞和树突状细胞（DC）等先天性免疫效应细胞表达。目前，MAMPs和DAMPs被认为类似地激活炎症反应，从而提供一个合适的微环境来激发B细胞和T细胞介导的同源免疫反应。在过去的几年里，研究主要集中在mTSAs上，尽管没有进行系统和直接的比较，但这导致了一种假设，即mTSAs作为疫苗抗原和免疫治疗靶点在某种程度上优于nmTSAs。大量公布的数据表明，人们低估了nmTAs（包括nmTSAs）在肿瘤免疫监视中的作用。这篇文章讨论了nmTAs在抗肿瘤免疫反应中的重要作用，以及他们的概念和临床意义。
不同器官含有组织特异性固着性巨噬细胞，移动免疫效应器巡逻，两者共同感知组织内稳态的偏离，并确保免疫监视，从而使组织免受感染、损坏、应激、衰老或(前)恶性细胞的影响。因此，免疫监视不完全包括消除处于恶性转化边缘或获得明显癌变表型的细胞，还涉及对不正常细胞的识别和破坏。这种作用在衰老细胞中已经被充分证明，这些细胞参与了接近不可逆的细胞周期阻滞，减少或失去它们的正常功能，并产生促炎细胞因子，从而采用所谓的衰老相关分泌表型（SASP）。衰老诱发炎症，因此，SASP有助于与年龄相关的进行性衰退。衰老细胞很少表达mTSAs；相反，它们是由于自然杀伤激活受体的异常表达以及野生型蛋白（如尿激酶纤溶酶原激活物表面受体（uPAR）异常和/或异位表达而被消除。来自小鼠的一项研究数据显示，利用识别uPAR的嵌合抗原受体（CAR）T细胞消除衰老细胞的可行性，从而减少副作用，提高抗癌化疗或逆转毒素或高脂肪饮食引起的肝纤维化的疗效。这些结果提示免疫系统可能具有抗衰作用，从而使组织远离衰老细胞，延缓衰老相关疾病的发生。抗癌免疫监视可以通过旨在消除免疫效应器的刹车，或主动刺激抗肿瘤免疫反应的多种免疫疗法来刺激。免疫原性细胞死亡(ICD)是指放疗和一些特别有效的化疗(如蒽环类药物和奥沙利铂)能够诱导应激并以引发免疫反应的方式消除恶性细胞，从而将肿瘤本身转化为治疗性疫苗。（1）ICD标记物对接受全身治疗或放疗的患者有预后意义；(2）一项涉及淋巴瘤细胞的自体疫苗试验中，疾病复发与该ICD疫苗诱导肿瘤反应性记忆CD8 T细胞依赖性反应的能力相关；（3）过去几年FDA批准的几种抗癌药物的疗效似乎都是基于诱导ICD的潜在药物。缺乏mTSAs的应激细胞和/或死亡细胞可以诱导控制恶性细胞扩张的免疫反应(图1)。有一种观点是免疫监视会在“接近正常”和癌前病变的组织中启动，具有“接近正常”的遗传和表观遗传组成，但随着肿瘤发展到肉眼可检测的大小，免疫监视会逐渐被抑制。由于表观遗传重编程或去分化，异常自身抗原可在癌细胞及其前体细胞异位表达，例如胚胎-胎儿和睾丸抗原通常仅在宫内发育或男性性腺中分别表达。炎症应激会改变癌细胞及其前体的抗原组成。同样，癌症细胞暴露于辐射、细胞毒素制剂、酪氨酸激酶抑制剂或周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂都会影响蛋白酶体的组成、MHC I蛋白的表达和这些分子所呈现的抗原范围。nmTAs的表达可由应激相关的事件引起，例如转录成肽的非编码RNA的表达变化、内源性逆转录酶元件的表达、蛋白质周转的加速以及产生糖肽、磷酸肽或瓜氨酸肽的蛋白质和肽的翻译后修饰。免疫肽组中这种“自我改变”抗原表达在免疫监视中起着重要作用。
肿瘤免疫监视主要由识别MHC I相关肽的CD8 T细胞介导。大多数类型的癌细胞不表达MHC-II分子；但干扰素γ诱导MHC II表达，已有报道CD4 T细胞溶解表达MHC II的肿瘤细胞。T细胞通过扫描MHC I相关肽（MAPs）（统称为免疫肽组）来检查蛋白质编码基因组的完整性。目前看来，免疫肽组最多只包含单个细胞中1%的肽序列。然而，体内细胞表面MHC I分子的丰度以及启动免疫反应所需的阈值知之甚少。然而，如果技术上可行的话，单细胞免疫肽组分析可能会产生由应激途径、激活状态、分化阶段、基因表达的昼夜变化或细胞周期阶段等因素引起的细胞间异质性。此外，如果存在这种异质性，研究人员会问免疫原性的阈值是由表达特定MAP的细胞的比例决定，还是由单个DC识别的组织内细胞簇上MAP的平均密度决定。这个问题恰恰说明将免疫肽组丰度的理论计算转化为有意义的免疫相关预测的困难。通过检测≤1%的蛋白质组来考察基因组的完整性对T细胞来说似乎是一个苛刻的要求。当考虑到少数管家蛋白（组蛋白、核糖体蛋白、代谢酶和细胞骨架蛋白）的丰度时，这项任务更具挑战性：其中12-40种蛋白质占蛋白质组的25%，250-600种蛋白质占75%7。因此，如果MHC I呈现忠实地遵循质量作用定律 (一个蛋白，一个MAP)，免疫监视将严重偏向于高丰度的细胞蛋白质，许多基因组区域将被忽略。幸运的是，MHC I处理机制已经进化出策略，通过绕过质量作用定律，使MAPs源蛋白的全部序列多样化。例如，许多不稳定蛋白质（被蛋白酶体或其他蛋白酶快速降解）几乎无法通过全细胞提取物的质谱分析检测到，但仍产生了在免疫肽组此类分析中可检测到的图谱。事实上，当与MHC I分子结合时，MAPs会受到蛋白酶的保护，在细胞表面积聚。MAPs将细胞内正在翻译和降解的物质投射到细胞表面。因此蛋白质降解在形成免疫肽组中具有关键作用：在应激和/或肿瘤细胞中，MAPs的过度表达通常是由于降解增强而非源蛋白的过度表达。
癌细胞必须逃避CD8 T细胞的免疫监视。这一功能通常通过某些HLA等位基因的选择性缺失(杂合性缺失)、突变或表观遗传沉默(如HLA位点的高甲基化)实现。全基因组筛选研究揭示了癌细胞通过下调MHC I和MHC II分子来逃避免疫系统的多样化策略。这种形式的免疫逃逸清楚地说明了肿瘤MAPs作为肿瘤免疫监视目标的重要性，并为尽可能多地识别和确定它们的相对重要性提供了动力。为此，一些研究小组试图用肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)来识别目标MAPs。但针对无关抗原的旁观者T细胞也能在肿瘤中积累，肿瘤中新形成的血管表面促进了抗原非依赖性外渗;比如TILs通常包含大量病毒特异性T细胞。涉及小鼠模型和患者来源样本的研究数据表明，一些TILs可以识别mTSAs，甚至可以消除癌细胞;然而，TILs识别mTSAs的数量有限。事实上，大多数假定的mTSAs似乎要么是人为发现，要么是“无辜的旁观者”，没有受到负选择压力(同源T细胞)，因此不会促进肿瘤免疫编辑。此外，由于是“私人”抗原(即不会在多个个体或肿瘤中共享)，临床开发mTSAs非常困难，因为准确识别它们需要对每个肿瘤进行质谱分析。现在对肿瘤外的TILs识别抗原知之甚少;在卵巢癌或结直肠癌(CRCs)中，TILs上罕见表达识别肿瘤的TCRs(~10%的肿瘤内CD8 T细胞)。至少有两个因素可以解释TIL识别特征良好的肿瘤表位的不足：时间差和搜索参数的限制。在肺癌中，免疫激活发生在肿瘤发生的前期阶段，经常导致原位癌的消退。因此，负责免疫编辑的表位可能已经从这些研究中获得的TILs侵袭性和转移性的肿瘤中消失。在几乎所有的研究中，TILs识别肿瘤抗原的搜索仅限于由外显子的标准阅读框架编码范围；然而，大量的非突变共有肿瘤抗原来源于非编码区域，因此寻找TCR配体应包括非编码转录范围。有三个因素可能有助于寻找治疗上最佳的nmTAs。首先，MAP的丰度与其源RNA或蛋白的丰度之间不存在线性相关，因此MAP的丰度不能从转录组或全组织蛋白质组推断，而必须直接使用免疫肽群的质谱进行评估。其次，获取非恶性组织中MAPs的信息，包括髓质胸腺上皮细胞(mTECs)，可能对识别肿瘤特异性的MAPs很重要。所有个体中都存在T细胞反应的self-MAPs。自反应T细胞的频率和功能与胸腺及其周围同源物图表达水平成反比。mTECs特别重要，因为它们协调了对组织特异性抗原的中枢耐受，并表达比其他体细胞更多的基因。因此，肿瘤细胞上丰富的nmTSAs在mTECs和其他体细胞上低表达或检测不到。第三，新出现的数据表明，与病毒肽同源的self-MAPs具有很强的免疫原性。从直觉上看，这个概念很有吸引力，但仍然定义模糊。由于自身和病毒MAPs的大量储备，需要进一步的工作来从生物化学上解释这两组肽之间的关键差异，并开发可靠的指标来评估它们的“外来性”。
通过不同的结构元素组合(上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、固着和可移动的免疫细胞)，每个器官维持组织稳态，并以特定的方式参与免疫应答。人体至少有200种不同的细胞类型，它们抗原不同，与器官特异性自身免疫反应的存在相适应，如甲状腺炎和白癜风(消除非恶性黑素细胞)，它们分别是甲状腺细胞特异性免疫反应和黑素细胞特异性免疫反应的结果。在接受靶向CTLA4、PD-1和/或PD-L1的ICIs患者中，这种器官特异性自身免疫也经常发展为免疫相关不良事件(irAEs)。特化细胞表达与其特殊功能相关的蛋白质的特定抗原。因此，在甲状腺细胞中，合成NADPH甲状腺氧化酶1和2、甲状腺球蛋白和甲状腺过氧化物酶参与甲状腺激素。在黑素细胞中，黑素细胞蛋白PMEL、酪氨酸酶、酪氨酸相关蛋白1和2以及MART1参与黑素的生物发生。识别来自这些抗原多肽的T细胞可以参与自身免疫反应，如自身免疫性甲状腺炎或白癜风，分别由与甲状腺细胞或黑素细胞相互作用引起;这些T细胞也可以分别参与黑色素瘤和甲状腺癌的免疫监视。重要的是，癌症往往与副肿瘤自身免疫有关。有报道描述了癌症患者存在系统性自身免疫。但大多数自身免疫性疾病在癌症诊断之前或之后都是器官特异性的，作为远处（即与肿瘤无关）靶点，通常影响中枢神经系统、视网膜、皮肤或胰腺。在某些罕见的情况下，癌症与局部自身免疫有关，如胰腺癌患者表现为自身免疫性胰腺炎。抗PD-1或抗PD-L1抗体加剧了副肿瘤自身免疫，因此具有更高的临床重要性。从机制上讲，副肿瘤自身免疫被认为是由肿瘤微环境中的T细胞启动的，这些T细胞针对的抗原也在非恶性组织中表达；然而，这一推测的支持性证据并不存在。或者，这种自身免疫可以在非恶性细胞上启动，然后通过在肿瘤微环境中共享nmTAs增强。癌症往往伴随着特定自身抗体的激增，这些抗体可在循环中检测到，并可能对诊断目的有用。目前，证明这种自身抗体的临床应用或免疫病理相关性的证据不足，这些自身抗体的质量或数量是否具有预后或预测价值尚不清楚。自发抗癌免疫反应（在没有治疗的情况下）涉及免疫效应器的空间和功能组织，与破坏性自身免疫疾病中发现的高度相似。此外，与无甲状腺炎的患者相比，患有慢性自身免疫性甲状腺炎的甲状腺癌患者通常比无甲状腺炎的患者侵袭性小、转移性小。同样，SCLC是一种高度恶性的神经内分泌肿瘤类型，与副肿瘤性神经自身免疫（表现为周围神经病变或中枢神经征）以及一种或多个SCLC预测性自身抗体的血清阳性有关。这些抗神经元核自身抗体（如ANA1）的存在与改善生存率有关。此外，SCLC和Lambert-Eaton肌无力综合征患者的预后优于无此症状的患者。白癜风在1-3%的黑色素瘤患者中自发发生，与有利的预后相关。在韩国一项基于人口的大规模队列研究中，有白癜风的患者超过100000人，而无白癜风的患者超过200000人，白癜风与降低内部恶性肿瘤的风险（HR 0.86）有关。后一个相关关系表明白癜风可能是一种系统增强的免疫张力的生物标志物，这将解释该人群癌症发病率的降低。免疫治疗黑色素瘤患者白癜风的发生与进展风险（HR 0.51）和死亡（HR 0.25）显著降低有关。综合起来，这些例子表明存在有益的自身免疫反应，使肿瘤能够通过非恶性细胞和恶性细胞之间的交叉反应来控制肿瘤。
发现癌症的阶段以及癌症的解剖位置决定预后，这也受到组织学的强烈影响。有趣的是，由被认为对生存“非必需”的细胞类型（如子宫内膜、乳腺上皮细胞、黑素细胞、前列腺上皮细胞、睾丸细胞或甲状腺细胞）引起的恶性肿瘤的预后比由“必需”细胞类型（如胶质细胞、肝细胞、前列腺上皮细胞）引起的癌症的预后更为有利（图2）。人们猜测，由非必需细胞类型引起的癌症可以由免疫系统控制，因为同时消除它们的非转化对应物（以及它们的非转化干细胞）所造成的附带损害不会危及生命。原则上，这些预后良好的癌症只有当它们去分化（因此失去细胞类型特异性抗原）或失去MHC I表达（通常在肿瘤进展过程中观察到）时，才会设法躲开免疫系统并成为真正的生命威胁。与此相反，由于治疗性免疫反应会导致重要器官的破坏，由基本细胞类型引起的肿瘤的预后本来就很差。一般来说，由性别特异性细胞类型（如男性的睾丸癌和前列腺癌或女性的乳腺癌）发展而来的肿瘤，根据定义，这两种细胞都不是生存所必需，与其他癌症相比，具有有利的5年生存期。然而，这一原理不适用于卵巢癌，可能是因为起源细胞（通常是输卵管伞或卵巢表面上皮的分泌细胞）可能与其他脏器中的细胞具有抗原相似性。除上述不确定性外，大量临床证据支持癌症患者“有益自身免疫”的重要性。靶向CTLA4、PD-1或PD-L1的ICIs可诱导大范围的自身免疫反应，通常称为irAEs。值得注意的是，这种irAEs的性质主要受所治疗癌症类型的影响。在黑色素瘤的情况下，白癜风的诱导是一个积极的预后标志，白癜风的再色素化与黑色素瘤的进展有关。与此形成鲜明对比的是，在肺腺癌患者中诱发肺炎表明预后不佳。同样，这种差异可能反映了这样一个事实：导致消灭非必需细胞（如黑素细胞）的自身免疫反应对机体来说负担得起，而对必需组织（如肺中的呼吸上皮）的损害或破坏则负担得不起。值得注意的是，无论原发肿瘤的位置如何，甲状腺炎是ICIs引起的最常见的irAE，其发生与更高的客观反应率和更长的无进展生存期有关。一项大型荟萃分析的数据已经证实，在接受抗PD-1或抗PD-L1抗体治疗的患者中，内分泌、皮肤科和低度irAEs与良好预后相关。此外，在某些特殊情况下，与恶性肿瘤影响同一器官的自身免疫反应具有积极的预后价值。例如，在177名接受ICIs治疗的转移性肾细胞癌患者中，有4名患者患有急性间质性肾炎，这与所有患者的强烈治疗反应相关。总之，这些发现表明器官特异性自身免疫和抗癌免疫反应之间的联系至少在某种程度上具有临床相关性。
假设，mTSAs可以用于癌症预防和治疗策略中，因为mTSAs特异性方法不会影响非恶性细胞，因此没有任何可能的副作用。相比之下，癌细胞由于表观遗传不稳定性或细胞内在、炎症或医源性应激而产生的nmTAs可被视为“自身”或“改变的自身”抗原，因此可能引发与非恶性组织交叉反应的免疫反应。实验和流行病学证据表明，应激相关的nmTAs在恶性疾病的自然和治疗调节的演变中起主要作用。目前的文献只能推测癌症和非恶性细胞表达的nmTAs可以通过交叉反应性免疫反应靶向，同时具有阳性（抗癌）和阴性（自身免疫）作用。不同类型的治疗（化疗、放疗、靶向治疗或免疫治疗）引发的临床相关抗癌免疫反应，如果满足三个条件，最有可能产生长期疗效，甚至能完全且持久的缓解（图3）。首先，这种抗癌疗法应该能够在癌细胞中引发适当的应激反应，理想情况下，这些应激反应包括危险信号（DAMPs）的组合，这些信号能够提醒固有免疫效应器，特别是DC，并导致新抗原的表达。第二，由DC培养的细胞毒性T淋巴细胞将启动同源免疫反应，导致抗原扩散，促进针对几种细胞类型特异性或器官特异性自身抗原的免疫反应，从而将肿瘤细胞中选择抗原缺失变体的可能性降至最低。第三，由此产生的免疫反应将消灭所有的恶性细胞，同时，作为一种附带的和可能不可避免的损害，也会消除一小部分它们的非转化对应物。如果消除非转化的原始细胞不构成对个体生存的威胁，这种附带损害则可以接受；但如果非转化的原始细胞是一个不可或缺的器官的一部分，或者在组织修复过程中不太可能再生，那么治愈的机会就变得渺茫。目前将有益的抗肿瘤免疫从针对未转化细胞的有害自身免疫中解偶联仍然具有挑战性。同时认为来源于不可替代或重要干细胞的转移性癌症是不可治愈的这一概念是合理的。此外，这个框架可能解释某些自身免疫表现，如副肿瘤综合征或成功的免疫治疗，与良好预后之间的关系。更好地理解有益的免疫监视和有害的自身免疫之间的细微差别，说明了如何巧妙地避免“两害相权取其轻”的困境。
教授介绍
Laurence Zitvogel作为一名临床肿瘤学家，是巴黎萨克雷大学肿瘤免疫学和免疫治疗实验室的教授研究员。她是免疫肿瘤学研究中被引用最多的女性中的第一位女性（Clarivate排名），并且在过去25年中一直为癌症研究的发展做出积极贡献。她领导着法国的RHUTorino-Lumière和欧洲的Oncobiome Union，第一个研究某些肠道微生物在抗肿瘤免疫治疗中的作用，并开发了与常见癌症相关的肠道营养不良的检测方法。作为美国国家医学科学院和欧洲癌症科学院的对应成员（EACS），目前已有410多种科学出版物，也是第一位获得欧洲医学肿瘤学会（ESMO）奖的女性。
参考文献
Zitvogel, L., Perreault, C., Finn, O.J. et al. Beneficial autoimmunityimproves cancer prognosis. Nat Rev Clin Oncol (2021).https://doi.org/10.1038/s41571-021-00508-x