在 R/R ，B细胞ALL中如何选择新试剂

在过去五年里，出现了3种新的治疗方案治疗复发或难治性急性淋巴细胞白血病(ALL)患者，这给患者提供了希望,但同时也引发了关于如何选择这些药物问题以及，患者的最佳选择是什么。

在复发/难治性ALL患者中使用blinatumomab (Blincyto，博纳吐单抗 )、inotuzumab ozogamicin (Besponsa，奥英妥珠单抗)和tisagenlecleucel (Kymriah，司利弗明 )的最佳设置，以及如何在这些选项中进行选择是患者们最关心的问题。

新疗法的疗效

#01

Blinatumomab（博纳吐单抗）是一种针对CD19和CD3的双特异性T细胞接合剂 (BiTE)，于2014年12月首次被FDA批准用于治疗Ph阴性复发/难治性b细胞前体ALL患者。该制剂也用于治疗ph阳性患者，以及已缓解但仍有微小残留疾病(MRD)的成人和儿童患者。

开放标签、多中心3期TOWER验结果公布后，blinatumomab（博纳吐单抗）的批准范围扩大。该研究随机选取了405名大量预处理B细胞前体的成年ALL患者，均以2:1的比例接受blinatumomab或标准治疗化疗。

（博纳吐单抗）

在开始治疗的12周内，完全缓解率(CR)和部分血液恢复率(CRh)在blinatumomab（博纳吐单抗）组为43.9%，而化疗组为24.6%。此外，在这些反应者中，blinatumomab组的MRD（微小残留疾病）阴性率为76%，而在化疗组为48%。

使用blinatumomab（博纳吐单抗）的中位总生存期(OS)是7.7个月，而化疗为4.0个月。blinatumomab组中位缓解持续时间为7.3个月，而化疗组为4.6个月。

#02

Inotuzumab ozogamicin（奥英妥珠单抗）是与calicheamicin（卡奇霉素）联偶的抗CD22抗体，于2017年8月被FDA批准用于治疗复发/难治性B细胞前体ALL成人患者。

该批准是基于开放标签、随机、多中心3期INO-VATE ALL试验的结果。在该试验中，326名患者被随机分配inotuzumab ozogamicin（奥英妥珠单抗）治疗或标准强化化疗，但只有218名患者被纳入意向治疗(ITT)分析。所有患者均为CD22阳性疾病，不论Ph状况如何均纳入研究。

在ITT人群中，inotuzumab ozogamicin（奥英妥珠单抗）组的完全缓解（CR）率为80.7%，标准化疗组为29.4%。inotuzumab ozogamicin组的中位无进展生存期为5.0个月，而标准化疗组为1.8个月。研究组和对照组的中位总生存期分别为7.7个月和6.7个月。

#03

嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法是一种较新的治疗恶性血液病的方法。Tisagenlecleucel（司利弗明）是CD19引导的CAR - T细胞疗法，是FDA批准使用的第一款CAR - T细胞产品，并首次用于治疗25岁以下的难治性B细胞前体或第二次或以后复发的患者。

该适应症基于单队列2期ELIANA试验的数据，该试验包括75名CD19阳性复发/难治性B细胞ALL的儿童和青年成人患者。3个月时，包括所有CRs或CRis在内的总缓解率为81%，所有有反应的患者均达到MRD（微小残留疾病）阴性状态。6个月时，总生存率为90%，1年时为76%。

总的来说，CD19引导的CAR - T细胞疗法在各种试验中都显示出了显著的疗效。一项分析表明，使用4-1BB共刺激结构域的CAR - T细胞产品，可能比CD28共刺激结构域的CAR - T细胞产品具有更好的治疗持久性和更长的无病间隔期。例如，CD28信号结构域的CR（完全缓解）率为67%到83%，而4-1BB信号结构域的CR（完全缓解）率为81%到93%。

然而，CAR - T细胞疗法与明显的细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性有关。为了解决CAR-T细胞治疗的CRS风险，FDA批准了tocilizumab (Actemra，托珠单抗)的使用，同时tisagenlecleucel（司利弗明）最初获得批准用于治疗与CAR -T细胞治疗相关的CRS（细胞因子释放综合征）。

例如，在ELIANA试验中，CRS（细胞因子释放综合征）的发生率为77%，其中47%的患者被送到重症监护病房接受CRS治疗。37%的患者接受了tocilizumab（托珠单抗）的治疗。此外，40%的患者出现神经毒性，13%的患者出现3级事件;这些神经毒性的大多数病例与CRS重叠。

比较不同的选择，为患者确定最好的治疗方法

纵观这三种选择，在它们之间做出选择取决于患者和疾病特征的多种因素。

例如，tisagenlecleucel（司利弗明）的批准，它适用于25岁以下的患者，而inotuzumab ozogamicin（奥英妥珠单抗）仅适用于18岁或18岁以上的患者。

比较三种药物，CAR-T细胞疗法的CR（完全缓解）和OS（总生存）率最高，但MRD（微小残留疾病）阴性率相似。

疾病负担也影响对治疗的考虑，因为与疾病负担较低的患者相比，接受blinatumomab（博纳吐单抗 ）治疗的疾病负担较高(按细胞数≥50%计)的患者缓解率较低，生活质量得分较差。另一方面，不论疾病负担如何，inotuzumab ozogamicin（奥英妥珠单抗）对患者都有好处。

（奥英妥珠单抗）

此外，在疾病负担高的患者中，毒性通常较高。例如，使用CAR - T细胞疗法，疾病负担高的患者出现严重CRS的几率更高，为41%；而疾病负担较低的为14%。神经毒性的发生率分别为59%和14%。Blinatumomab（博纳吐单抗 ）具有类似的毒性，但目前尚不清楚疾病负担是否会影响这种治疗的毒性。

Inotuzumab ozogamicin（奥英妥珠单抗）与其他两种药物相比具有不同的毒性，并且与更多的静脉闭塞性疾病相关。

长期缓解可能仍然需要进行干细胞移植，特别是那些使用inotuzumab ozogamicin（奥英妥珠单抗）治疗的患者。与标准疗法相比，这种疗法能够增加继续接受移植的患者的数量，但移植后，两组患者的存活率是相同的。另外，即使在没有进行移植的患者中，blinatumomab（博纳吐单抗 ）也表现出长期反应。

此外，不像其他疗法，CAR - T细胞疗法能够跨越血脑屏障，在中枢神经系统疾病的情况下成为更有效的选择。

最后，根据患者的意愿进行考虑给药的方法和时间也很重要。使用blinatumomab（博纳吐单抗 ）不需要住院，但需要患者随身携带泵。尽管一些治疗中心正在转向门诊，但CAR -T细胞疗法通常在住院环境中接受治疗，由于需要制造CAR- T细胞，因此这种方法可能会延误治疗。对于需要马上治疗的人来说，这可能不是最好的选择。

随着越来越多的数据和药物的出现，以及越来越多的人了解如何预测患者的反应或复发，并为他们提供最佳治疗，这些建议可能会在未来继续改变。

参考资料：

https://www.targetedonc.com/view/considerations-for-choosing-between-newer-agents-in-r-r-b-cell-all