冷凝集素病

冷凝集素病（CAD）

低温时冷凝集素引起肢体末端血管内红细胞凝集，导致皮肤微循环障碍，伴有溶血性贫血的自身免疫性疾病。

1952年，Schubothe教授命名了“ 冷凝集素病， cold agglutinin disease，CAD”一词，以区别于原发性感染或恶性肿瘤继发的冷凝集素综合征（CAS）。CAD是一种罕见的溶血性贫血，'冷'是指自身抗体在低温下优先结合，而并非单指低温时出现相关症状，虽然，大样本研究显示疾病的发生与环境温度相关。

CAD的病理生理

B淋巴细胞增生性疾病，导致克隆性冷凝集素产生，即IgM型自身抗体，抗体在低温时与红细胞膜表面抗原结合，促发红细胞凝集和经典补体级联激活，C3b沉积于红细胞，启动终末补体级联反应，导致慢性溶血，并可发生溶血危象和其它潜在严重并发症，包括血栓事件和早期死亡的风险升高。

临床分类

- 特发性或原发性CAD

- 继发性CAD：常继发于淋巴系统的恶性肿瘤或者病毒感染（如支原体、EBV等等）

诊断

- 寒冷环境下出现耳廓、足尖和手足发绀，加温后可逆转

- 红细胞自凝现象

- 冷凝集素试验阳性

- 抗人球蛋白试验C3型阳性

近期《血液》杂志上， 挪威Haugesund医院Berentsen教授带领的团队总结了5个国家24个中心确诊的232例冷凝集素病（CAD）患者，分析其临床特征并长期随访。

图片来源：<BLOOD>

患者资料分析

平均诊断年龄为68岁，男女比例为0.56，平均随访时间8年（0～32年）。51.7%的患者在起病初期有上感症状，血红蛋白（Hb）中位数为9.2g/dL，Hb<8.0g/dL的占26.7%。5年生存率估计为83%。12.9%（38例）患者合并有动脉血栓事件，包括脑血管栓塞和心肌梗死，但血栓发生与贫血的严重程度无关。

总生存

这项研究同时发现，环境温度与发病率显著相关，例如挪威的患病率对比伦巴第（意大利）高出4倍，推测低温诱发了典型CAD症状。

临床分型：根据溶血和循环障碍严重程度。

循环系统症状1级，仅肢端紫绀

2级，雷诺样症状干扰日常生活

3级，坏疽或溃疡

CAD治疗的挑战

CAD面临治疗挑战，常规的支持治疗包括保温和避免低温环境，部分患者可改善症状。从发病机制分析，与温抗体型的免疫相关性溶血性贫血不同，皮质类固醇或其他免疫抑制剂效果不佳，不推荐使用。利妥昔单抗单药或联合苯达莫司汀方案的靶向B细胞治疗成为有症状的CAD患者的推荐治疗方案。利妥昔单抗单药适合于以溶血性贫血为主要表现的患者。

在此样本研究中，对45例接受了苯达莫司汀-利妥昔单抗联合治疗的患者进行长期随访，有效率78%，完全缓解率53%，反应持续时间>88个月，比较利妥昔单抗和氟达拉滨联合方案毒性低耐受性更好。

利妥昔单抗+氟达拉滨治疗4个周期的患者持续缓解率，平均缓解期为77个月（18-180个月），5年持续缓解率为71%

利妥昔单抗+苯达莫司汀治疗4个周期的持续缓解率

88个月后，中位缓解时间未达到，5年持续缓解率为77%

但是，即使治疗有效的患者（血红蛋白恢复甚至正常），患者还是会出现反复溶血，表现为胆红素和网织红细胞计数升高，并伴有持续的疲劳症状或其它相关并发症，这是补体级联激活导致。

最新的治疗进展是抗C1s抗体sutimlimab。sutimlimab是一种人源化单克隆抗体，用于选择性靶向和抑制C1复合物中的丝氨酸蛋白酶C1s，C1复合物是激活免疫系统经典补体途径的第一步，其激活是CAD溶血的中心机制。通过靶向抑制C1s，sutimlimab可阻断经典补体途径的激活，从而阻止CAD中的C1激活溶血的发生，美国FDA已授予sutimlimab突破性药物资格（BTD）和孤儿药资格（ODD）。

推测未来的治疗策略应该集中于补体抑制剂和靶向B细胞克隆的联合治疗方案。

参考文献：

Cold agglutinin disease revisited: a multinational, observational study of 232 patients. Blood 2020

FDA grants priority review of sutimlimab, potential first approved treatment of hemolysis in adult patients with Cold Agglutinin Disease

编辑：Lily