天津医科大学：耐药乳腺癌细胞来源的EphA2通过EphA2-Ephrin A1信号促进肿瘤转移

肿瘤耐药诱导的肿瘤转移是治疗癌症的主要挑战，肿瘤微环境中的外泌体与该过程密切相关。来自天津医科大学肿瘤医院张飞、牛瑞芳课题组的研究人员发现，耐药性乳腺癌细胞释放的外泌体富含EphA2蛋白，通过EphA2-Ephrin A1的反向途径促进了肿瘤侵袭转移。该研究发表于Cell Death & Disease杂志上。

蒽环类药物（阿霉素、表柔比星）和紫杉烷类药物（紫杉醇、多西他赛）的化疗方案常用于治疗恶性肿瘤。这些药物对大多数类型的乳腺癌有很高的初始疗效，但很多最终会化疗失败，特别是对于晚期乳腺癌患者。化学疗法的失败伴随着耐药性的出现和肿瘤的复发。最近的研究表明化疗可以诱导乳腺癌细胞的侵袭和转移。此外，耐药性癌细胞总是比其亲代细胞表现出增强的侵袭性表型。在化学治疗药物的压力下，除了耐药性外，某些肿瘤细胞还发展了其他能力，例如更强的侵袭能力。这种现象可能是癌症患者治疗失败后迅速复发的原因之一。因此，有必要弄清某些化学疗法的侵袭和转移能力的分子机制。

肿瘤的微环境中的细胞间通讯是癌症发生和发展所必需的。肿瘤细胞可以与周围细胞传输或交换信息，以促进细胞增殖、药物抗性、迁移以及转移到远处器官。细胞外囊泡，特别是外泌体，被认为是将特定物质传输至邻近或远处细胞的重要载体。癌细胞和基质细胞之间的外泌体介导的细胞间通讯对于肿瘤生长、血管生成、耐药性、免疫逃逸和转移至关重要。研究表明吉西他滨治疗的胰腺癌细胞（PC）释放外泌体，增加敏感PC细胞的化学耐药性。这些发现表明癌细胞之间由外泌体介导的通讯也有助于癌症的进展。

EphA2属于Eph激酶家族，Eph激酶家族是受体酪氨酸激酶超家族的最大亚家族。EphA2的主要配体是Ephrin A1，通过糖基磷脂酰肌醇锚定在细胞表面。因此，相邻细胞上EphA2与Ephrin A1的结合引起细胞间的接触，并导致相应细胞的双向信号传导。正向信号在表达EphA2的细胞中传输，而反向信号在表达Ephrin A1的细胞中传输。Eph-Ephrin系统构成重要的细胞间通讯系统，并且在包括癌症在内的许多疾病的正常生理和发病机理中起着基本作用。EphA2 / Ephrin A1信号失调在许多类型的肿瘤中都观察到，特别是在乳腺癌中。EphA2的表达升高与肿瘤的恶化和癌症患者的预后不良有关。尽管如此，EphA2促进乳腺癌进展的详细机制仍不清楚。

尽管以前的研究认为EphA2 / Ephrin A1信号转导发生在直接细胞接触的连接处，但最近的证据表明Eph受体和配体也在外泌体上表达，表明外泌体Eph / Ephrin分子可以传输远程信号，而无需直接的细胞间接触。然而，外泌体EphA2是否参与乳腺癌进展仍是未知的。

在这项研究中，研究人员证明了耐药乳腺癌细胞来源的外泌体促进了敏感乳腺癌细胞的侵袭。定量蛋白质组学分析表明，来自耐药细胞的外泌体富含EphA2。外泌体EphA2赋予了从耐药细胞向敏感细胞的侵袭/转移表型转移。此外，外泌体EphA2通过配体Ephrin A1依赖的反向途径而不是正向途径激活ERK1/2信号传导，从而促进乳腺癌的进展。该发现表明外泌体EphA2在不依赖细胞与细胞的直接接触的侵袭性表型的传递中的关键功能作用。耐药细胞源性外泌体中EphA2的增加可能是化疗耐药诱导的乳腺癌进展的重要机制。