中药 治 疗 自身 免 疫 病机 理 的 研 究 进展

陈子 堵、李 云 森2李仪 奎( 1上 海 中 医 药 大 学 中 药 新 药 药 理 毒 理 中 心2 0 0 0 3中 国 科学 院 上 海 药 物 研 究 所2 0 003 1 )

摘 要 本 文 综 述 了 近5年 来 中 药 治疗 自身免疫病机理 的研 究概况,指 出 中药 主 要 是通过 免 疫 抑 制、免 疫 调 节、抗 氧 化、诱 导细 胞 凋 亡 及 影 响 神 经递 质 而发 挥 治疗 自身 免 疫 病作用的

关键 词 中药 自身 免疫 病 机理

自 身 免疫 病 (A u t o im m un i t yd i s ea s e,A I D ) 是 严 重危害人类健 康 的 常见 和 难 治 性疾 病之 一,目 前 尚 无满 意的 治 疗 药物。长 期 以 来,现 代 医 学实施 的 标 准·治疗 是 激 素 非 特 异性免疫 抑制 疗法,但 只 能 改 善 症状,却 无 法消 除病 因,且副 作 用 较 大。大

现 将 中 医 药 治疗本病 的有 关 机理 综 述 如 下,调 节免疫功 能

1.1对 体 液免 疫 的 影 响

1.1.1对 抗 体 的 影 响:

抗 体 是介 导 体 液 免疫 的 重要 分 子,A ID 形 成原 因 之 一 是 由抗 体 引 起 的 免疫损伤。

骆勤 等 观 察 到 红 毛 五 加 总 昔 (TG A,2 00一8 0 0m g·k g一 ,,i s )能 使 小鼠血 清 溶 血 素、抗s R Bc抗 体 凝集 效价 及 佐 剂性 关 节 炎 (A A) 大 鼠 血 清循 环 免疫 复合物 明 显 降 低,故 可 认 为T G A 抑 制 抗 体 形成,从 而减 少 免疫 复 合 物 产 生,可 能是 其有 效 防治A A的 主要机 制 之一〔 ’ 〕。

郭 丽丽 等建 立 n 型 胶 原 诱 导 的 类风湿 关 节 炎 ( C IA ) 大 鼠 模 型,发 现 山 茱 英 总 昔 特 异性 抑 制 免疫大 鼠 抗C n 抗 体 的 产 生,由 此推 测 其 抗类 风 湿性 关 节炎 的 免疫作 用机理 之 一是 抑制C l l特异 性体 液 免疫〔 ’ 〕。

系 统性 红 斑 狼 疮 (s L ) E是 一种 以B 淋 巴 细 胞 高 反 应性,产 生 克 隆高 免疫 球蛋 白 血 症和 自 身 抗体 为特症 的 I AD。青 篙 复 方 可 显 著降低 血清抗 核抗 体 ( A NA )、I g G及 循 环 免 疫复 合 物 (C I C),抑 制 过亢的 体 液 免疫,从 而 为 该 方 治 疗SL E提 供 了依 据〔 ’ 〕。

范 永升 等 观 察 到 解 毒祛癖 滋阴 煎 剂 可 显著 降 低 诱 导 型S L E样 小 鼠 的 抗 d sDN A 抗 体、抗 组 蛋白 抗 体 的 水平, 其 效 果与 强的松相当 〔4 〕 。

1.1.2对免疫球蛋 白 的影 响:

虞 海燕 等 采 用S L E病人外周 血 单 个核 细 胞 ( P B M C ) 观 察 雷公藤及 雷 公藤碱戌 对 于SL E的B 细 胞 功 能 的影 响,发 现除 抑 制B细 胞增殖 外,雷公藤能 明显 抑 制 S LE 病 人 PB MC的 自 发 性I g G 分 泌及 丫 I U诱 导 的P B M C的 I g G 分泌,在 培 养 7 2h前加人 雷公 藤碱戌能 抑 制 正 常 人B PMc在P W M 诱 导下的 I g G 产 生,其 抑 制I g G 产 生的主 要 作 用环节 可 能在 于 抑 制B细 胞 的活 化、增殖阶段〔 ’ 川。I g A 天 疤疮的 特 点 为 体 内 有抗 表皮 基底膜 带 抗 体I g A,血 清 中 可 以 发 现 循 环 的I g A 抗 细胞间 隙抗体。秋 水 仙 碱 可 抑 制 血 浆 细 胞分 泌I g A,从而可 用 于 治疗 天 疤 疮 川。特 发 性 血 小板 性 紫 殿( I T ) P 属 于 A ID。中 药止血 散 可 使 病 人 增 高 的 P AI g G 恢复 正 常 或 大幅度 降 低、抗 体 消失,推 测 其 治 疗竹 P 的机 理 是抑制 了 抗 体 形 成细胞 产 生 抗 体 的 能力 〔” 〕 。

1.,.3对 补 体 的 影 响:

补 体是 机体免疫反应 中 除抗 原抗 体外 第 三 类 重要的 免 疫 系统。免 疫 复 合物 沉积 激 活补 体 后 形 成 的趋化 因子 促 进 中性 粒 细 胞 聚集,引 起 多种炎症介质 的 释人,进而 又可 刺 激 补 体 的生 成,继 续 活 化 后 加 重 类 风 湿性 关 节炎 (R A ) 病 情。清 热 燥湿 代 表方剂二妙散 加 味能 降 低A A 大 鼠血 清中 总 补 体 含量,对 缓 解 局 部 炎症 反应 起 一 定 作 用,从而 可 用 于 治疗 类风 湿 性 关 节 炎 〔9 〕 。

1.2对 细 胞免 疫 的 影 响

1.2,1影响 淋 巴 细胞 的 功能:

力 弘 等 观 察 到雷公藤多贰 (Tl l ) 30、60、1 2 0 m g /k g明 显 抑 制 小 鼠 脾淋巴 细 胞转化,T n 6 0m 群 k g使T 细 胞 亚 群 中 T S 细 胞明 显 减 少,T n 1 2 0m 岁 k g对T H 及 T S 细 胞均有抑制作 用〔 ’ “ 〕。

李 作 孝 等 的 研究 证 明:重 症肌无力 ( M G )患 者Tn 治疗 组 及非Tn 治疗 组 治 疗 前 C D 3、c D S 细胞较 正 常 对 照组明显 降 低,C 4 D与 正 常对 照组 比 较无 显 著 性 差 别,C D4较治疗 前 明 显 降 低,C D S明 显增加,C 4 D / C D S 比 值 则 显 著 降 低,而 非 T l l 治疗 组外周 血C D3、C 4 D、C D S、C 4 D / C D S 比 值 治疗前 后 则无 显 著 性变化。

由此推 断T n 治 疗 M G 的 免 疫抑制机制 可 能 是 通 过 调 节 T L 亚群 分布 而 发 挥 作 用〔 ” 〕。

刘 瑞 华 也观 察 到多发 性 硬 化 (M ) S患 者 经 雷公藤治疗 后,外 周血 中C 4 D+较治 疗 前 明显 降 低,C D S十明显 增加,c 4 D+/ c D S+比 值 则 显 著 降 低,从 而 通 过调 节 T L C 亚 群 分 布 而 发 挥 治 疗 M S 的 作 用 〔’ 2 〕 。

1.2.2影 响 单 核 吞噬 细胞 系 统 功 能:

单 核 吞 噬 细胞系 统 ( M S P ) 是 一 类 主要的 抗原 呈 递 细 胞,在特异性免疫应答 的 诱 导 与 调节 中起着 重 要 作 用。

文 蓉 珠等 采 用 半 体 内 法测 定小 鼠腹腔 巨 噬 细胞 吞 噬 鸡 红细胞 的 能 力,结 果发现 冬虫夏草 可 以 改 善I g A肾病 小鼠 巨 噬细 胞 吞 噬 功 能,降 低 血 清 循 环 免疫 复 合 物( c l c )〔 ” 〕。

另 外,Ms P 也是一 类 重要 的 分 泌细 胞,前 列 腺 素 ( P G ) 就是M P S分 泌的一 种 炎 性介质,邱蓉 丽 等 的 研究表 明活 络 冲 剂 可 减 少P G合 成与 释放,从 而 发 挥治 疗类风湿 关 节炎 的 作 用〔 ’ ` 〕。

郝 钮也观 察 到 二 妙 散加 味 ( 黄柏、苍 术、牛 膝、秦 芜 ) 可 使AA大 鼠 致 炎 侧 及 非致炎侧踩 关 节及 足爪浸 液 中PG E :含量 明 显 降低 ￡’ 〕 。采 用 体 外对AA大 鼠 滑膜细胞进 行 原 代培养 的 方 法,

陈 纪 藩 等 的研究 表 明,通痹 灵 可 明 显 降 低 培养 上 清 液 中 G PE:含量,使其 接 近 恢 复 正 常水平,提 示 通 痹 灵对R A的 治疗作 用 与 其 抑制滑 膜 过 度分 泌 炎症介 质 有 关 〔” 〕 。

2改 善 红细 胞 免 疫 功 能及 血 液 流 变 学

20 世 纪8 0 年 代i S e g e l等 人 提 出红细 胞免疫 的概念。

红细 胞 表 面 的C3 b受 体 的 免 疫粘附 活 性 代 表了 红细 胞免疫 功 能,其 主 要 作 用 是清 除 血 循 环 中 的免疫 复 合 物 和 识 别储存抗 原。实 验 证 明,舒关 冲 剂能 显 著增 加A A 大 鼠 的 R B C一C3 b受 体 花 环 率,降 低R B c一 c I花环 率 及I g G含 量,从 而 使RB C的 抗 原 提呈 功能得到 恢 复 〔’ ` 〕 。近 年来 的 研 究证 明,痹 证患 者的 血液 大 多 处 于 粘 凝 聚的 状 态,血 液 流 变学表现 为各项指 标 较 正 常 值高,反映“血 疲”的 状 态。

丁 选胜量 实验与 临床 研 究 证 明,中 医 药 疗法 可 获 得 较 为 满意 的 疗 效。

等 观 察 了 牛 膝散对

A A

大 鼠血 液 流 变学 的 影 响

,

测

定 了 全 血 粘度

、

血浆粘度

、

红细胞压积

、

血 沉

,

结 果 发

现 牛 膝散能 显 著 降低 大 鼠的 全 血粘度

,

但 对 血 浆 粘

度无 影 响

,

提 示 其 可 能 是通 过 改变

R B C 的 聚 集 性 和

变形能力 而 发 生 作 用的 〔

’ 7 〕 。

傅 益 群 等 的 研 究 表 明

,

白 虎追 风丸 可 显 著 改善

A A

大 鼠 全 血 粘 度

、

红细胞

比 容

、

R B C 聚 集 指 数

、

R B C

变 形 性

、

R B C

聚 集性

。

与

雷公 藤 多 贰片 比 较

,

在改 善

A A

大 鼠 全 血 流 变 性 方

面 有 明 显 优势 l( 8

〕

。

3

影 响 细 胞 因子

细胞 因子 主 要 由 免 疫细 胞分 泌

,

参 与 和 介 导 多

种疾 病 包括 A I

D 的 发 生

、

发 展 及 预 后

。

吕 燕宁等 观

察 到 小 粟 碱 可 抑 制 二 硝基 氟 苯 (

D N F B ) 诱 导 的 小 鼠

迟 发 型 超敏 反 应 (

D T H )

,

降 低 其 血 清 I F

N

一

,

水平

,

抑

制 其 腹腔

M 甲 产 生 儿

一

1 及 T N F

一 。 ,

抑制 其脾 细胞 产

生 I L 一

,

从 而 推 测 小梁碱 抑 制免疫 反 应

,

减 轻 炎症损

伤 的 机制 可 能是抑制 了 I F

N

一

,

、

IL

一

1

、

T N F

一 。

及 I T

一

2

等 细 胞 因子的 产 生 和 分 泌

〔 ’

9 〕 。

血 清 可 溶性 白细 胞

介 素

2 受 体 ( s I L一 R )是 免疫 细胞活化 的 标 志

,

其 水

平 的增 高 反映 体 内淋 巴 细 胞 活 动程 度

。

高锦 团 等观

察 到活 动性 强 直性 脊 柱炎 (

A ) S

患 者 血 清 s I

L

一 Z R

水

平 明 显 高 于 对 照 组 和 非 活 动 性

A S

组

,

用 雷公藤 治

疗 后

,

可 使 S I

L

一 Z

R

水平 明显 下 降

,

提 示 可 能与雷 公

藤 多 贰 抑 制

T L

的 增殖 反 应

,

抑 制

I L

一 2

的产 生 和 表

达有 关

〔 ’

。 〕 。

方 鉴 等 运 用 定量

P c R

技 术

,

发 现

AA

大

鼠 脾 淋 巴 细胞 l L 一

m RN A

表 达水 平与对 照 组相 比

有 增 高 趋势

,

I F N

一 丫 、

I L 4 和

IL

一 o r

m R N A

的表 达 水平

则 明显 降 低

;

口 服 六 味 地黄 汤 ( L 研 ) 对 A A

大 鼠 脾 淋

巴 细胞 的 表 达 水 平有 明 显 提 高作 用

,

与 环 磷 酞胺 和

环 抱 素 相 比 明显不 同 的 特点

,

提 示

L W

可 能 通 过 对

A A

大 鼠 脾脏 表达的 细 胞 因 子 水平 的调 节 作 用 而 纠

正

h T

l /

h T

Z 亚群功能的 平衡 紊 乱 〔

2 ’ 〕 。

4

抗 氧 化及 自 由基

组 织 器 官 及 血清 中 丙二 醛 ( M

DA )

含 量的 高 低

反 映 体 内 脂 质过氧 化 程度

。

现 代 研 究 表 明

,

R A

患

者 血 清

M D A 含 量 显 著 高 于 正 常 人

,

体 内 过 氧 化 脂

质 异 常 增 高

,

可 能是 R A 的另一 发 病 原 因

。

骆 勤 等

观 察 红 毛 五 加 总 昔能 使

A A

大 鼠

M DA

含 量 明 显 降

低

,

提示 其 作 用 原理 可 能 是抑 制 脂 质过 氧化

毛

’

〕

。

在 类风 湿 性 关 节炎的 病 理过 程中

,

可 产 生 大 量

的 由氧衍 生 的 自 由基

,

形 成 脂 质过氧化物 ( L P

O )

,

使

关 节滑 膜 及 软 骨 中 的 透 明 质 酸

、

粘 多 糖 解聚

,

导 致软

骨 和 间质 结缔 组织 严 重 损 伤

。

SO D

是一种 内 源 性

抗 炎 因 子

,

可 以 清 除超氧 阴 离 子 及 来 源 于 活 性 氧 的

自 由 基

,

保护 细 胞膜性结构免 受 自由基损 伤

。

周学

·

2 2 0

·

平 等 观 察 到 舒关 温 经 冲 剂 及 舒关 通 络冲 剂能 明显 提

高

A A

大 鼠血 清

s 0 D

水平

,

从 而 增强 机 体 抗氧化 能

力

,

以 消除过多 的

L P O

,

减 轻 自由 基 对关 节 的 病理 损

伤

L 2 2 〕

。

邱蓉 丽 等 的 研究 表 明活 络冲剂 可 提 高 血 清

S O D

活 力

,

清 除氧 自由 基

,

保护 细 胞膜性结构

,

防止

蛋自酶受到 自 由 基攻 击

〔 ’ 4 〕

。

一氧 化氮 (

N O

) 是 一 种 气体性 自 由 基

,

在 多种

A I D

中 都伴有 大 量

NO

生 成

,

N O

代谢 产 物 含 量 增

加

、

雷 公 藤多 贰 对 内毒 素 脂 多 糖 激 活的 小 鼠腹 腔巨

噬细 胞 的

N O

生 成具 有明 显 的 抑制 作 用

,

呈 时间 和

剂 量 依 赖关 系

。

提 示 雷公 藤多 贰 的 抗 炎及 免疫抑制

作 用 与其 抑 制 巨 噬 细 胞

N O 生 成有关 〔 2 3 3

。

5

诱导 细 胞 凋 亡

细 胞 凋 亡是 机 体 维 持 自身 稳 定 的 重 要方 式

。

紫

杉醇 能 诱导 体 外 培养 的

R A

患者 关 节滑 膜 细 胞凋

亡

,

提示 紫 杉醇 可 能具有临 床 治疗 R A 的 潜 在性 价

值

,

而 诱 导 R A 滑 膜细 胞 凋 亡 可 能 寻找 新 的 R A 治

疗 药物提 供 一 种新途 径

〔 ’ 4 〕

。

肖振宇 等 的 研 究 表 明

商 陆皂 苛 甲 能 显 著促进 刀 豆 蛋 白

A

活 化 的 胸腺 细

胞 凋 亡

,

从 而 对 自身 免 疫 性 小 鼠 模 型 有 治疗 作

用

〔 2 5 二

刘冠 贤等 还观 察到大黄 素 能有 效 抑 制 人 肾

成纤维细 胞 的 分裂增殖

,

并能促 使其 细胞 发生凋 亡

,

从 而 减 轻 狼 疮性肾 炎 ( LN ) 肾间质纤维 化病变

,

改 善

L N

的预后

` 2 “ 」

6

影 响

P 物 质

p

物质 (

s u

b

s t a n e e

p

,

S p )

是 由中枢 神 经 系 统 产

生 的 神 经 肤

,

能 直 接作 用 于 免疫细 胞

。

SP 能刺 激 脾

脏

T

细胞产 生

I L一

,

参 与 调 节 多种 免 疫 细 胞发 挥炎

性效 应

`

李 振军 等观 察 了 雷 公 藤 多 贰对

A A

的治 疗

效 果

,

对 中枢

SP 进 行 了 放 射 免 疫 测定

。

结 果 表明中

枢

P

物质 与免疫 功 能 有 关

,

提 示 雷公藤多贰对 佐 剂

性关 节炎 的 治疗

,

可 能是通过提 高 中枢 P 物质 含量

来 达 到抑制 免疫 效 果 的 〔

’ 7 〕 。

7

结 语

综 上 所 述

,

中 药 主 要 是 通过 免 疫 抑 制

、

免 疫 调

节

、

抗 氧化

、

诱 导 细 胞 凋亡 及 影 响 神 经 递质 而 发 挥 治

疗 自 身 免疫 病 的 作 用

。

中药 免 疫药理 作 用不是 独 立

于 其 他 功能 的 单 一 作 用

,

而是 紧 密与 神 经

、

内分 泌

、

免疫 调 节 网 络 ( M

M ) 相联系的 统 一的功 能 系 统

。

要

阐 明 中 药免 疫 作 用 及 其 机 理

,

应 结 合 免疫 分 子 生 物

学

、

免疫药理学 的新 进展 以 及

“

神 经 内 分 泌 免疫 调

节 网 络

”

( N I

M ) 学 说

,

从多 角 度

、

多 层 次 开展 系 统 研

歹 己