肝脏是线粒体最丰富的器官之一,线粒体会产生高水平的自由基和抗氧化剂,后者负责将自由基含量保持在健康水平。自由基和抗氧化剂在新陈代谢的调节中发挥着关键作用,此前的研究发现,在胰岛素抵抗和脂肪肝疾病中,有着较高的自由基和抗氧化剂水平。胆红素(bilirubin)是一种抗氧化剂,当胆红素清除过氧化氢时,可被氧化成胆绿素(biliverdin),然后被胞质胆绿素还原酶再还原成胆红素。在脂肪肝患者肝脏中胆红素的含量很高,但是胆红素含量与脂肪肝疾病的关系仍然未知。加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院的研究人员发现,由线粒体膜转运蛋白ABCB10活性导致的线粒体内胆红素含量的增加是造成脂肪肝的原因,而且阻断肝细胞中的ABCB10蛋白可预防肥胖小鼠的高血糖和脂肪肝疾病。这项研究于5月19日发表在Science Translational Medicine上。
来源:Science Translational Medicine
ABCB10在肝脏中高表达,研究人员在小鼠和人类原代肝细胞中发现,ABCB10负责将胆绿素转运出线粒体,然后在胞质中被还原成胆红素。
ABCB10转运线粒体胆绿素,增加胆红素的合成(来源:Science Translational Medicine)
在高脂肪饮食诱导的小鼠中,研究人员观察到肝ABCB10表达与脂肪变性和胰岛素抵抗的严重程度之间呈正相关。但是敲除瘦小鼠肝脏中的ABCB10对代谢和健康没有显著影响,而敲除肥胖小鼠肝脏中的ABCB10后,线粒体呼吸作用发生增强,而且小鼠能免受高脂肪饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗和肝脂肪变性的影响。在肥胖小鼠中,ABCB10的敲除将线粒体胆红素的含量降低到了在瘦小鼠中观察到的水平。
肝脏特异性敲除ABCB10对瘦小鼠和胖小鼠的不同影响(来源:Science Translational Medicine)
而且敲除ABCB10不会严重损害肝细胞中的胆红素可用性,肝细胞仍然可以从胞浆中产生的胆绿素中合成胆红素,并从血液中导入胆红素(70%的胆红素是肝外合成)。这些发现揭示了ABCB10与2型糖尿病胰岛素抵抗的相关性,可对肝脏中ABCB10靶向疗法的发展起到促进作用,并为逆转肥胖人群的脂肪肝疾病带来希望。[1] Michael Shum et al. ABCB10 exports mitochondrial biliverdin, driving metabolic maladaptation in obesity. Science Translational Medicine (2021)[2] Blocking a protein in liver cells protects against insulin resistance, fatty liver disease(来源:加州大学洛杉矶分校)