Biol Psychiatry：产后焦虑怎么来？研究揭示雌激素戒断反应影响焦虑的大脑环路机制
雌激素戒断反应通过改变下丘脑室旁核和中缝背核的催产素可塑性增加产后焦虑
大量临床研究表明怀孕期间孕妇的雌激素会急剧增加，但在婴儿出生后迅速下降到低于孕前水平，并在产后维持在低水平。临床和啮齿动物研究表明，产后雌激素下降导致雌激素戒断状态，这可能是导致情感、情绪和行为变化的原因。然而，雌激素戒断反应如何影响催产素(oxytocin，OT)相关神经环路尚未知晓。
为了更好地理解这种剧烈的内分泌变化对情绪和行为的影响，一些研究小组已经使用激素模拟假孕(hormone-simulated pseudopregnancy，HSP)模型来直接测试雌激素戒断对大脑和行为的影响。
2020年11月24日，密歇根州立大学生理学系Valerie L.Hedges等人发表了本篇文章，阐述了雌激素戒断反应影响产后焦虑的大脑环路机制。
本项研究中，作者首次使用了叙利亚仓鼠HSP模型，随后进行雌激素的戒断处理。具体方式是，在假孕期间，每天给切除卵巢的雌鼠进行正常激素水平的注射，然后停止给予雌激素，以模拟产后雌激素水平下降的状态。之后，作者在雌激素戒断期间进行焦虑和快感缺失等行为学测试，以及下丘脑室旁核（PVH）和中缝背核（DRN）中产生催产素的神经元可塑性的探究。
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实验分为无雌性激素组、持续雌性激素组和雌性激素戒断组。实验结果表明，在高架十字迷宫实验中，与无雌性激素组、持续雌性激素组相比，雌激素戒断组的动物表现出高焦虑样行为；在开场活动实验中，与持续雌性激素组相比，雌激素戒断组的动物表现出高焦虑样行为，但在蔗糖饮水实验中，雌激素戒断组与其他组比较没有区别，见图1。
图1 雌激素戒断对焦虑样行为的影响
2.雌激素戒断对PVH中OT神经元的影响
接着，研究人员测定了下丘脑室旁核内产生催产素（OT）的神经元的神经可塑性及其传出靶点的OTR（催产素受体）水平。
他们发现，雌激素戒断的雌性下丘脑室旁核中有更多的OT-免疫反应性细胞和OT信使RNA，且在多个传出靶点中，只有中缝背核的OTR密度明显增加。最后，作者在雌激素戒断期间拮抗中缝背核的OTR，可以降低雌激素戒断后雌性的高焦虑行为表型。
图2 雌激素戒断对雌激素敏感性PVH传出脑区中OTR密度的影响
本项研究中，作者首次证明了HSP后雌激素戒断增加了叙利亚仓鼠焦虑样行为，且这些焦虑样行为的增加与PVH中OT产生的增加和DRN中OTR密度的增加同时发生。最后，在雌激素戒断期间阻断DRN中的OTR可以阻止雌性焦虑样行为的增加，而在这期间持续注射雌激素的仓鼠行为改变最小。
综上所述，产后雌激素消退会增加PVH和DRN中的OT传递，而作为神经通路的一部分，围产期雌激素波动导致神经可塑性改变，从而增加产后焦虑样行为。
Hedges VL, Heaton EC, Amaral C, Benedetto LE, Bodie CL, D'Antonio BI, Davila Portillo DR, Lee RH, Levine MT, O'Sullivan EC, Pisch NP, Taveras S, Wild HR, Grieb ZA, Ross AP, Albers HE, Been LE. Estrogen Withdrawal Increases Postpartum Anxiety via Oxytocin Plasticity in the Paraventricular Hypothalamus and Dorsal Raphe Nucleus. Biol Psychiatry. 2020 Nov 24:S0006-3223(20)32077-1.
doi: 10.1016/j.biopsych.2020.11.016. Epub ahead of print. PMID: 33487439.
编译作者：Sheena（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）