2型糖尿病患者能否从贝特类药物中获益 与这一遗传因素有关！
既往研究表明，贝特类药物带来的心血管获益存在异质性，并且动脉粥样硬化血脂异常存在与否是重要决定因素。因此，贝特类药物用于2型糖尿病患者预防心血管疾病受到限制。2020年4月，发表在《Diabetes》的一项研究，找到了一种方法，能帮助辨别哪些2型糖尿病患者能从贝特类药物中获益。
动脉粥样硬化形成加速引发心血管事件，是2型糖尿病患者发病和死亡的主要决定因素。2型糖尿病患者动脉粥样硬化加速的原因异常复杂，除了暴露于高血糖症外，还经常伴随有其他心血管风险因素，如血脂异常和高血压。2型糖尿病患者预防主要不良心血管事件（MACE），当前的推荐包括改变生活方式、改善血糖控制、治疗高血压和降低胆固醇。
过去几十年，贝特类药物作为额外干预措施进一步改善2型糖尿病的心血管预后，也被多次研究。贝特类药物是过氧化物酶体增殖物激活受体-α（PPAR-α）激动剂，即一种转录因子，主要调节脂质稳态、心脏能量代谢、血管炎症和细胞分化。PPAR-α激活可降低血清甘油三酯，提高血浆高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平，并减少全身性炎症。然而，尽管有这些有益作用，临床试验显示贝特类药物预防MACE的获益不一致，包括在2型糖尿病患者中。不过，这些研究分析一致表明，贝特类药物可能对动脉粥样硬化血脂异常（定义为HDL-胆固醇水平降低和甘油三酯水平升高）的受试者有益。
由于这些原因，目前不推荐贝特类药物作为2型糖尿病患者预防MACE的标准治疗，但可以将其作为动脉粥样硬化血脂异常患者的二线或三线治疗。
脂质和炎症对贝特类药物的应答，在人群中有所不同，部分原因是遗传因素。因此，可以假设，心血管对贝特类药物应答的临床研究结果不确定，部分可能归因于潜在的遗传异质性。基于该假设，推断有可能开发出遗传学检测方法，以帮助辨别哪些个体能从贝特类药物中获益，哪些个体不能。
发表在《Diabetes》的该项研究，调查了编码贝特类药物药理作用靶标的PPARA基因的遗传变异性，是否有助于确定哪些2型糖尿病患者可能从添加贝特类药物至他汀类中获得额外的心血管获益。
在ACCORD-Lipid试验中，3065名自我报告接受辛伐他汀的白种人受试者，被随机分配接受非诺贝特或安慰剂。研究人员在PPARA位点上发现一个常见变异（rs6008845，C/T），其在研究范围内显著影响非诺贝特对MACE的作用。
T/T纯合子（36%受试者）对非诺贝特应答，MACE降低51%（风险比0.49；95%CI 0.34～0.72），而其他基因型则无获益（P=3.7×10-4）。
rs6008845-非诺贝特相互作用对MACE的影响，在ACCORD研究中的非裔美国人中（N=585，P=0.02）和外来队列（ACCORD-BP研究、ORIGIN研究和TRIUMPH研究，总N=3059，P=0.005）中，同样得到印证。
值得注意的是，即使没有动脉粥样硬化血脂异常，rs6008845 T/T纯合子仍可从贝特类药物中获得心血管获益。在这些个体中，非诺贝特与CCL11（促炎和致动脉粥样化趋化因子，也被称为嗜酸性粒细胞趋化因子）循环水平较低有关（rs6008845与非诺贝特的相互作用P=0.003），但在其他基因型携带者中并非如此。
GTEx数据集揭示了，许多组织中，rs6008845对PPARA表达有调节功能。
总而言之，研究人员发现了一种常见的PPARA调节变异体，其能影响非诺贝特对心血管的作用，除了动脉粥样硬化血脂异常的患者外，可用于识别还能受益于非诺贝特治疗的2型糖尿病患者。
总之，上述研究已经确定，PPARA位点的遗传变异可影响2型糖尿病患者心血管对非诺贝特的应答。无论是否有动脉粥样硬化血脂异常，rs6008845 T/T纯合子基因型携带者均能从贝特类中获得心血管获益。
这些结果提示，一种精确辨别患者的方法可以让处方非诺贝特的临床实践最佳化，可挽救原本视为无效的药物，并可避免最有可能获益的患者错失一种有效的心脏保护药物。
（选题审校：苏珊 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Diabetes, 69 (4), 771-783 Apr 2020
PPARA Polymorphism Influences the Cardiovascular Benefit of Fenofibrate in Type 2 Diabetes: Findings From ACCORD-Lipid
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31974142