国际肺癌专家小组质疑EMA批准imfinzi在III期NSCLC中的用法
之前也没有发现，欧美批准的imfinzi在III期NSCLC中的适应症是不一样的：欧盟限制了PD-L1≥1%，美国没有这个限制：
然后一些国际肺癌领域的专家就发文质疑这个限制，最后有全文，其实我读下来就是AZ那个cutoff值25% 太奇葩了，就像切蛋糕，少切点怕分少了，多切点又怕吃了拉稀，乳汁耐喝！
另外还有一点，就是像PACIFIC研究中，患者的基线PD-L1是接受放化疗前还是接受免疫治疗前，也是一个需要关注的，毕竟晚期一线联合治疗中这个问题并不存在。
在同步放化疗后Durvalumab的免疫治疗巩固可以显著改善不可手术的III期NSCLC患者预后，燃起了患者、临床医生和肺癌专家的热切希望。至少过去20年里，III期NSCLC的治疗都没有特别明显的进展。III期NSCLC占了整个非小的20-25%，全球每年有约50万新诊断患者，包括了局部进展的浸润纵隔器官的原位肿瘤或相关的局部纵隔淋巴结。过去十多年里，同步放化疗一直是不可切除的III期NSCLC的标准治疗，并不考虑组织分析或分子特征，目前改疗法的5年生存率15-30%，历经多个3期随机临床研究这个结果也没有多大变化。
近年来免疫检查点阻断剂ICB彻底改革了转移型NSCLC的疗法：单药和联合化疗分别成为不考虑PD-L1的表达情况下2线和1线的标准治疗。
放疗引起肿瘤细胞死亡释放抗原并引起免疫反应，这个过程被描述成“原位接种”，理论上随之引起肿瘤位点的癌细胞死亡。放疗和化疗都可以通过激活树突状细胞、增强抗原呈递来促进癌细胞的死亡，从而诱导适应性免疫。PACIFIC研究在不论组织学分型和PD-L1表达的、局部进展且不可手术的III期NSCLC患者中进行，是首个评估Durvalumab的3期临床，17年发表的NEJM证明同步放化疗后Durvalumab巩固1年在PFS上的获益前所未有，ITT群体中PFS HR=0.52 (95%CI: 0.42–0.65; p<0.001)。
不论PD-L1表达如何，这个获益不管在非鳞还是鳞癌，IIIa还是IIIb期NSCLC中都存在。
2018年在首次OS内部分析中发现OS提升有着统计学差异和临床意义(HR=0.68; 95%CI: 0.53-0.87; p=0.0025) ，同时更新了PFS ( HR=0.51;95%CI: 0.41-0.63)，进一步确认了Durvalumab在ITT群体中的持续获益。PACIFIC在2个主要终点PFS和OS上都观察到了ITT群体的显著获益，Durvalumab巩固是过去20年在该领域首个显著提升生存的治疗方法。
这个结果出来后，美国、加拿大、日本、澳洲、瑞士、马来西亚、新加波和阿联酋等药监部门陆续批准Durvalumab用于不可切除的III期NSCLC在放化疗后巩固治疗，出人意料的是，欧盟药监部门EMA根据PD-L1表达限制了Durvalumab的使用，这是基于一项小样本亚组的计划外的事后分析：不能确认PD-L1阴性肿瘤中的生存获益，虽然ITT群体中非常显著。
更重要的是，设计PACIFIC研究时候（初版方案2014年），在那之前还没有免疫治疗的标志物被评估，PD-L1预测ICB也还没有被建议常规肿瘤分子特征检测。基于这些原因，虽然强烈推荐组织诊断，加之很多III期NSCLC患者难以取样，所以也没有强制。探索性的PD-L1分析用了cutoff 25%这个经验值，但是没有基于PD-L1表达做分层分析。然而EMA要求基于肿瘤细胞初次活检时的PD-L1表达水平做一个计划外的事后分析：Durvalumab带来的PFS的获益在所有PD-L1表达的患者中都一致，但是在PD-L1阴性组没有观察到OS的获益。EMA以这个亚组分析为依据，建议排除PD-L1<1%或未知的患者——尽管这里面PD-L1表达未知的患者也观察到OS的获益。
ESMO近来开发了根据新型抗癌治疗预判有临床意义获益大小的排名的EDMO-MCBS，在打分范围内分数最高（治愈疗法A；非治愈疗法4或 5）的药物或者治疗干预可以在ESMO指南中被接纳为标准疗法，有希望在欧盟范围内迅速推广。基于MCBS方法及考虑在局部进展肺癌中的潜力，Durvalumab维持治疗得到了最高的分数A，同时在非治愈模式中也得到了比较高的4分。需要指出的是MCBS指南尊重了统计学原理，评估了原始的ITT分析，将额外评估限制在计划好的亚组分析而没有允许探索性的事后比较。
非常奇怪，EMA作为一个监管机构，知道去遵循已经建立好的统计方法原理，得出结论不建议PD-L1<1%的患者接受Druvalumab治疗。我们基于下列理由并不认可该决定：
1 该结论并不是基于原始的ITT分析
2 该结论根据监管要求基于计划外的、事后探索性分析，用了一个额外的异于预先设置的cutoff值：1%替代了25%，违背了基本的统计原理
3 PD-L1表达有动态性和异质性，除了收肿瘤生物学特征影响外还受到技术和分析参数的影响，包括：活检样本的数量和质量、采用的抗体类型、不同的打分系统和不同肿瘤中评估PD-L1状态的不同临界点
4 PD-L1表达是分析的治疗前样本，联合治疗策略假设了放化疗引起了肿瘤微环境改变更适合对ICB应答，因此缺少了放化疗后样本的PD-L1评估，根据治疗的PD-L1表达去预测是不精准的
5 组织采样并不强制，因此只有63%(451)的患者进行了取样，148名患者PD-L1<1%，无法保证随机时肿瘤样本丢失，不能排除偏差
6 因为没有对PD-L1分层，所以无法保证各个PD-L1亚组的特征平衡，无法充分跟考虑其它预后因素的混杂
7 观察到了对照组中PD-L1阴性亚组的获益表现，可能是预后的不平衡、计划外的回顾性分析合亚组样本小等导致
8 设计时预判ITT群体OS获益27%（HR 0.73）：强度85%，双边α 0.025.。PD-L1阴性组检测OS获益的强度，只观察60例事件发生是不足的。事实上观察到的事件，用研究设计的α 0.025和80%强度，被57%（HR 0.43）的目标获益达到，这个数值高的不合理
基于上述说明，OS在PD-L1阴性亚组中的结果是不确定的，随后的观察也没有发现在该患者群体中发现危害。另外尽管整体OS获益十分显著，但是EMA仍然认为即使是ITT群体的OS数据也不成熟，建议上市后继续收集。
根据EMA基于一项探索性分析的建议，欧洲患者有着远远未被满足的临床需求却得不到Durvalumab的治疗。该治疗方案在设计合理的随机临床的ITT群体中证明显著提升PFS和OS，另外耐受较好、有着可控的安全谱。没有其它的放化疗后的方案获批用于这些患者。尽管MCBS评估有着高的打分，但是Durvalumab却未获批用于PD-L1阴性或未知的患者。这个限制只是针对欧盟患者。
EMA的决议也是胸科肿瘤学会关注的主要原因，对于我们来说很难想象有这样的情况：药监部门会根据计划外的亚组患者的获益来批准。尽管我们理解EMA的决策是基于保护患者免于不必要的治疗和可能的毒性，但Durvalumab可以挽救大量患者的生命。我们需要充分考虑患者接受新疗法的经济利益，我们也完全支持需要鉴定出可预测的生物标志物来指导新型的个性化治疗，基于这些处发点，小组成员都在科研第一线开发免疫治疗的生物标志物。
我们担心EMA的决策导致相当大的患者的治愈机会的缺失，常规治疗III期NSCLC的临床决策通常基于小样本活检、涂片和细胞学标本，限制了所有患者的PD-L1检测。EMA的决策只是基于事后的亚组分析，违背了临床试验规程的完整性，这也是循证医学所遵循的规则。
亚组分析通常用于产生新的假说，就像在BC辅助治疗中定义的分子特征一样，我们需要在禁止PD-L1阴性患者接受Durvalumab之前对这类患者做前瞻性验证。我们支持PD-L1阴性的肿瘤患者参加其它的研究来确认Durvalumab的功能。有一个折中的办法就是有条件批准Durvalumab用于PD-L1阴性患者，同时在药品处方中添加“该群体中疗效数据不够充分”的警告，这可以让监管部门强制生产厂商收集PD-L1阴性亚组的OS数据。
最后我们也担心这个决策会在不同国家间造成难以接受的差距从而产生负面的社会影响，患者在药物获取上会有差别：有的自费，有的可以用私人医保覆盖，而有的只能去其它获批的国家治疗。