七剑下天山之ASH 2018 LBA-2：D-Rd vs Rd治疗不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者中的3期随机研究

LBA-2 Daratumumab联合来那度胺+地塞米松方案（D-Rd）对比来那度胺+地塞米松方案（Rd）治疗不适合移植（MAIA）的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者中的3期随机研究

背景：

基于来那度胺的治疗是不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤（MM）患者的标准治疗方案。Daratumumab (DARA)是全人源的靶向CD38的IgG1κ 抗体，单药治疗先前重度治疗的MM患者有疗效。先前的3个三期临床，在标准治疗的基础上加DARA能将复发难治或者不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤（r/r MM or NDMM）患者的疾病进展或死亡风险降低≥50%【注：D-Rd及DARA联合硼替佐米+地塞米松方案(D-Vd)治疗r/r MM，DARA联合硼替佐米+美法仑+泼尼松方案(D-VMP)治疗NDMM】。在其中POLLUX研究中，D-Rd方案显示在先前接受过至少一轮治疗的的MM患者中将疾病进展或死亡风险降低了63%。基于D-Rd的有效性和耐受安全结果，我们开展了评估D-Rd对比Rd治疗不适合移植的NDMM的三期临床（MAIA），这里展示MAIA研究预设的内部分析结果。

方法：

因为年龄≥65岁或并发症而不适合高剂量化疗和ASCT的患者按照1：1随机分配到D±Rd组，分层基于ISS分期（I/II/III）、地区（北美及其他）和年龄（＜75岁和≥75岁）。所有患者接受了为期28天的疗程的Rd±D的治疗：第1-21天每天口服来那度胺25mg，在第1、8、15和22天口服地塞米松40mg。在D+Rd组，DARA按照16mg/kg体重静脉给药，第1-2疗程每周1次，第3-6个疗程每2周1次，随后每4周一次。两组给药直至疾病进展或者不可耐受的毒性。主要终点是PFS，关键次要终点包括ORR、MRD阴性比例和安全性。

结果：

这项国际多中心研究将来自14个国家的737名患者随机分配，D-Rd组368人，Rd组369人，两组关键基线特征平衡。中位年龄（范围）73（45-90）岁、44%患者≥75岁、52%是男性。2/3患者ECOG评分≥1分：ECOG 0、1和≥2分的分别34%、50%和17%。整体上ISS分期在I、II和III期的分别27%、43%和29%。642名患者经FISH/核型分析，86%和14%分别标准和高细胞遗传学风险。在中位随访28mo发生239起PFS事件后进行预设的内部分析。

主要终点的HR 0.55 (95% CI, 0.43 to 0.72; P <0.0001)，表明D-Rd方案将疾病进展或死亡的风险降低了45%。Rd组的PFS中位值31.9 mo，而D-Rd组的还未达到（NR）。

Rd基础上加入DARA引起了更深层次的缓解，D-Rd组和Rd组：1）CR或更好的比例47.6% vs 24.7% (odds ratio [OR] 2.75, 95% CI, 2.01 to 3.76; P<0.0001)；2）VGPR或更好的比例79.3% vs 53.1% (OR 3.4, 95% CI, 2.45 to 4.72; P <0.0001)。整体上19%的患者死亡，OS的HR 0.78 (95% CI, 0.56 to 1.1)，随访还在继续。D-Rd组≥5%的3-4级不良事件：肺炎、中性粒细胞减少及白细胞减少，安全性和先前DARA研究的报道一致。完整的数据还包括其它的有效性数据，包括MRD阴性的比例。

结论：

Rd方案加上DARA能够在不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者中显著降低45%的疾病进展或死亡的风险，同时也没有新的安全性事件。这些数据和ALCYONE研究 (D-VMP vs VMP)一样支持在不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤的标准治疗方案中增加DARA。