循环肿瘤细胞（CTC）的临床应用与价值
循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Cell, CTC），是由肿瘤原发灶或转移灶脱落进入血液循环系统的肿瘤细胞[1]。CTC一旦进入血液，要时刻承受人体免疫系统的强烈攻击，而且其存活时间一般较短，通常不会超过24个小时，存活下来的只有寥寥无几的“身强力壮”者，并在一定条件下发展为转移灶，也就是肿瘤可怕的血行转移和复发。CTC检测是直接从血液中检测肿瘤细胞，即利用先进的循环肿瘤细胞检测技术，可以将人体外周循环血液中的肿瘤细胞捕获并检测计数。CTC检测弥补了肿瘤组织难以获取的局限，且能重复取样，具有实时监测功能，目前已在我国各大肿瘤中心广泛应用。
那么CTC检测如何全程参与肿瘤的临床诊疗各环节？让我们一起来全面认知CTC检测在临床中的应用！
早期筛查
癌症是一种慢性病，它只是被突然发现，并非是突然发生的。癌症患者死亡率较高，绝大部分是因为没有在早期被发现，传统方法诊断出癌症的时候，大部分已经是晚期。如果在早期就可以发现肿瘤的存在，必然可以提高治愈率。
而在肿瘤发展的任何一个阶段，都存在肿瘤细胞脱落入血发生转移的风险。临床研究证实，肿瘤在1-2毫米时，影像学等传统手段是检测不出来的，但血液中即可检出CTC[2]。已有研究表明，早期肿瘤的单个CTC由于某些因素影响（EMT或炎症因素）穿过血管壁进入外周血。发表在顶级医学杂志Cancer Cell杂志和PNAS杂志上均有重要文献证实了早期肿瘤即可在外周血中检出CTCs，关键看检测方法是否敏感，而我们的检测技术具有普查多癌种的广谱性以及高灵敏度。
在临床上，我们也遇到过非常典型的案例：一受检者，由于肚子有不舒服的感觉，胰腺有一个大块的肿块，通过我们的新型CTC检测技术，在外周血中检出多个CTC，给予高风险警示。随后受检者做了手术切除，被诊断为胰腺高级别鳞状上皮内瘤变（前癌阶段）。另外一位受检者，姜女士，53 岁，到医院做肺部 CT 检查，显示有多发性结节，无法确定是良性或恶性。通过抽取 4mL 外周血进行 CTC 检测，发现25 个 CTC。最后穿刺活检后确诊为肺腺癌。CTC作为一种新型的近乎无创的癌症检测技术，可辅助肺部恶性病变结节诊断。
辅助诊断
CTC是原发灶或者转移灶的肿瘤组织中，具有转移潜质且释放入血的肿瘤细胞，其直接来源于肿瘤组织。如果肿瘤活性高（比如生长迅速、肿瘤体积大或者肿瘤分期较晚等），CTC释放入血的数量便明显增多，如果肿瘤的活性低（如早期肿瘤、经过有效药物治疗后的肿瘤等），CTC释放入血的数量便会明显减少。因此，临床上可以通过观察CTC的数量来监测肿瘤发生发展的功能状态。
其实，早在2007年ASCO就将CTC纳入肿瘤标志物，称为新一代肿瘤标志物。目前，常规体检中也有一些常见肿瘤标志物的检测，如AFP、CEA、CA199等，这些是由肿瘤细胞分泌的物质，而CTC则是实实在在的肿瘤细胞，直接反映肿瘤负荷。此外，由于肿瘤常规诊断手段在时效性、特异性及取材等方面均存在一定局限性，而CTC检测具无创、实时等优点，则成为TNM分期的有效补充，作为肿瘤诊断的重要参考条件[3]。
肿瘤常规诊断手段的局限性
预后判断
传统的肿瘤预后评估对于早期患者复发转移、晚期患者生存等预后信息难以做出早期的、全面整体性地评估。而大量的临床信息显示，治疗前用CTC检测对CTC计数可作为PFS、OS的独立预后预测因子，可有效反映患者的预后情况。也就是说CTC检测的应用使人们第一次能够以一个量化的指标去获知患者的存活时间。
目前研究已经证实血液中检测到CTC可以作为乳腺癌、前列腺癌和结肠癌等肿瘤的独立预后因素。CTC监测数目越高，提示患者预后较差。与传统的影像学方法相比，CTC计数能更早的反映患者的疾病状态及判断疾病预后，更能准确的预测患者的总体生存时间。受检者，苏先生，66 岁，食管鳞状细胞癌，术前抽取 4mL 外周血，利用我们的新型CTC检测技术，发现 CTC 个数为 14 个，CTC 形态及免疫鉴定与其他癌症检测结果一致。食管癌术后 3 天再进行 CTC 检测，发现 4mL 外周血中 CTC 数量减少到 4 个，提示食管癌术后效果良好。
疗效评估
肿瘤患者接受药物治疗以后，传统的治疗效果评估通常是进行影像学检查肿瘤大小，但是一般要等待治疗后2-3个月的时间，肿瘤大小变化才会被影像学手段检测到。由于个人体质差异，对相同药物的反应不同，如在这三个月时间内不能及时发现肿瘤的控制情况，对于患者而言，可能延误了宝贵的治疗时间。
另外，还有很多情况下给病人用化疗药物或靶向药治疗一开始是有效的，但是过一段时间后肿瘤病人的发病并没有得到控制，这有可能是病人对药物产生了耐药性。而传统评估方式，不能实时监测出患者什么时候产生耐药，往往是发现耐药时，病情已得不到控制。
研究表明患者在治疗前后CTC的数量的变化与标准的疗效评价体系有很好的对应关系。在肿瘤治疗过程中，通过动态监测CTC数目变化，能够更加准确评估肿瘤治疗的效果。比如，CTC数量下降，提示肿瘤治疗效果较好，继续执行治疗方案；CTC数量上升较快，提示肿瘤恶化较快，需要做出更换方案和优化治疗策略的决定。一位受检者，张先生，35 岁，结直肠癌。接受主治医生建议 CTC 监控式检测。患者治疗前基线 CTC 计数 56 个，化疗数周后CTC 计数水平反升到 75。调整化疗方案，随后 CTC 分析显示患者的病情得到控制，最终患者病情稳定。检测表明，可依据 CTC 数量实时变化调整治疗方案，达到提高治疗准确率。
▲及时调整化疗方案后，控制住了肿瘤病情
复发转移
肿瘤发生时多为器官局限性疾病，但最终几乎都会通过血流传播到远处器官形成转移，这种远处转移是导致肿瘤患者死亡的主要原因。目前就全世界来说，肿瘤患者经过治疗以后，在恢复的过程中会不会肿瘤复发？以及什么时候复发？这是医生和患者在治疗后非常关注的问题。
实际上，肿瘤的复发是肿瘤转移的过程，如很多乳腺癌的病人复发后会转移到脑部，还有很多结直肠癌的病人复发后往往转移到肝脏。这说明即使原发部位已经切除，肿瘤还会转移到其他部位。但肿瘤的复发不是一夜形成的，它是一个持续的肿瘤不断释放入血向远端转移的缓慢的过程[4]。首先，肿瘤细胞进入外周血循环是肿瘤发生远处转移的先决条件，因此在外周血中检测到肿瘤细胞预示着有发生肿瘤远处转移的可能。传统的监测肿瘤复发转移的手段是影像检查（如超声、CT、PET-CT、MRI等），但即使最灵敏的影像检查，如PET-CT，也只能发现大于2毫米的肿瘤，这意味着影像检查只能发现已经转移复发的肿瘤。
而CTC检测的出现为打破传统监测手段的局限性带来了希望。CTC动态反映血液中肿瘤细胞的微观变化，可早于影像学2-6个月预警肿瘤的微转移和复发风险。并且CTC检测可根据需要随时进行，达到实时监测肿瘤动态的目的，将肿瘤扼杀在转移复发的萌芽阶段。例如，对于治疗过的病人，他体内的循环肿瘤细胞应该是没有或者只有极少的数目，如果在他今后的生活过程中检测到循环肿瘤细胞持续增多，这就给病人和医生都敲响了警钟，这时对病人一定要采取适当的治疗，控制住CTC 的增多，因为CTC的增多很有可能是肿瘤复发的前兆或复发的过程。
结语
临床肿瘤学未来的发展方向是精准医疗，而精准医疗中非常关键的是如何根据患者个人自身情况指导临床诊断、治疗策略的选择，从而实现精准诊断和精准治疗。有“液体活检”之称的CTC检测，作为一种具有高度可行性和可重复性的非侵入性新型癌症监测技术，真正能够全病程参与肿瘤的临床治疗过程，并且真正能够为肿瘤患者开辟一条个体化精准治疗之路，这一切的一切必将使肿瘤的治疗提高到一个崭新的阶段。
参考文献
[1] Cabel L , Proudhon C , Gortais H , et al. Circulating tumorcells: clinical validity and utility[J]. International Journal of ClinicalOncology, 2017, 22(3):421-430.
[2] Siegel RL, Miller KD, Jemal A (2016) Cancer statistics,2016. CA Cancer J Clin 66:7–30
[3] Pantel K, Alix-Panabières C, Riethdorf S (2009) Cancermicrometastases. Nat Rev Clin Oncol 6:339–351
[4] Rahbari NN, Aigner M, Thorlund K et al (2010) Meta-analysisshows that detection of circulating tumor cells indicates poor prognosis inpatients with colorectal cancer. Gastroenterology 138:1714–1726
[5] 认识“精准医疗”时代之下的CTC检测—癌康学习社
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