【系统综述】大分割和单次剂量放射外科治疗前庭神经鞘瘤的疗效和合并症
《Neurooncology Practice》杂志2021 年2月1日刊载[8(4):391-404]美国纽约 Weill Cornell Medicine的Umberto Tosi, Sergio Guadix, Anjile An,等撰写的系统综述《大分割和单次剂量放射外科治疗前庭神经鞘瘤的疗效和合并症:系统综述和荟萃分析。Efficacy and comorbidities of hypofractionated and single-dose radiosurgery for vestibular schwannomas: a systematic review and meta-analysis》 （doi: 10.1093/nop/npab009）。
背景:
前庭神经鞘瘤(Vestibular schwannomas, VS)是一种并发症发生率较高的桥小脑角肿瘤，可引起听力下降、耳鸣、三叉神经和面神经损害。立体定向放射外科治疗(SRS)是一种替代显微外科手术的有效方法，可采用单次(SRS)或大分割(3-5次治疗)立体定向放射治疗(hSRT)方案。目前尚不清楚哪种分割方案提供较好的结果。
方法:
检索Ovid MEDLINE、EMBASE、CINAHL和Cochrane Review，检索对hSRT与SRS治疗VS作比较或只关注hSRT治疗VS。主要终点包括对肿瘤控制、有效听力、耳鸣、三叉和面神经（颅神经V和VII）症状的研究。采用随机效应分析比较治疗前和治疗后效果(单纯hSRT)或SRS和hSRT结果(两组研究)。
结果:
本分析包括21项仅关注hSRT的研究和13项比较SRS和hSRT的研究。观察到显著的异质性。总的来说，当单纯分析hSRT时，1571例患者中94% (95% CI: 88%， 99%)达到了粗算肿瘤控制。治疗前和治疗后的耳鸣、面神经或三叉神经损伤的比值比(OR)没有差异。hSRT治疗后有效听力下降(OR = 0.60, 95% CI: 0.44, 0.83)。与SRS比较，在肿瘤控制、有效听力、三叉神经或面神经损伤方面没有差异。
结论:
hSRT治疗后肿瘤控制良好，除有效听力外，治疗后颅神经症状没有恶化加重。对hSRT和SRS的比较研究分析显示，两者在肿瘤控制或治疗并发症发生率方面均无显著差异。
引言
前庭神经鞘瘤(Vestibular schwannomas, VS)是一种良性神经鞘肿瘤，起源于第八颅神经(CN VIII)的雪旺细胞;它们是发生在桥小脑角(CPA)最常见的肿瘤。在神经纤维瘤病2型(NF2)中的发病率较高。VS虽然是良性的，但其持续平均生长速度约为1-2毫米/年，最终导致脑干、小脑和第四脑室受压。临床症状通常包括听觉主诉、耳鸣和其他同侧局灶性颅神经（CN）障碍。手术或放射治疗干预通常是必要的，以防止进展和合并症累积。
显微手术是一种有效的干预治疗方法，死亡率低。然而，诸如颅神经（CN）麻痹和听力丧失等医源性手术并发症发生率是值得关注的。在接受放射治疗的患者中，这些围手术期风险几乎不存在。因此，在当代实践中，显微外科手术最常用于大死亡肿瘤、综合征性肿瘤（syndromic tumors）、年轻患者和不能接受放射治疗的患者。
几十年来，放射治疗一直是手术之外的一种有效的选择。目前主要采用了两种放疗方案:(i)针对肿瘤的单次、高剂量照射(即立体定向放射外科[SRS]) ；或(ii)将治疗分成多个小剂量每日给药(即立体定向放射治疗[SRT])。在后一种情况下，存在不同的方案，从经典的50Gray(Gy)以25此左右每次分割1.8-2.0Gy,到(3-10次分割)大分割方案。采用监视成像(等待和扫描)的保守治疗正在失去吸引力，而当肿瘤较大时，干预就变得必要，而且往往更为复杂。
近年来，将18-30 Gy分成3-10次剂量的大分割立体定向放射治疗(hypofractionated stereotactic radiotherapy, hSRT)方案作为一种提供较低每日照射剂量的手段，已获得广泛的支持。这些方案假定大分割将导致等效的肿瘤控制，但潜在的并发症发生率低于单次分割方案，因为正常组织可以在剂量之间得以恢复。然而，尚不清楚大分割是否优于单次剂量放射外科。这个问题特别重要；随着越来越多的中心使用不同的放疗方案，明确的指南是必要的，以告知治疗和比较结果与标准化的方法。
由于文献中缺乏评估肿瘤反应和合并症的通用指标，让这一问题更加复杂。例如，肿瘤反应可以定义为缺乏(手术或其他方式)干预或影像学上没有肿瘤生长（tumor response can be defined as either lack of intervention (surgical or otherwise)or lack of tumor-growth on imaging）。随访时间和影像学反应评估也未标准化。听力分类也存在类似的问题:它可以根据Gardner-Robertson量表(分级I和II级被定义为有“有效听力（“serviceable hearing,”）”)或美国耳鼻喉科-头颈外科学会(AAO-HNS)量表(A和B级表示有效听力)，来描述这两种量表都依赖于言语识别评分(the speech discrimination scoreSDS)、纯音听阈(pure-tone audiometry，PTA)和言语接收阈(speech reception threshold，SReT)的评估。虽然很常见（Albeit common,），但这些数据记录（metrics）需要患者参与和正式的听力测试。此外，许多研究没有一个标准化的听力评估时间表。还发现其他颅神经（CN）合并症有类似的问题。
为了回答这些关于hSRT和SRS治疗后肿瘤控制和颅神经（CN）合并症的问题，我们对相关文献进行了系统综述。我们确定了两组研究:(i)那些对hSRT本身进行分析的研究，以及(ii)那些对hSRT和SRS进行直接比较的研究，总的来说产生了本研究的两个部分。评估的结果指标与肿瘤控制和治疗后神经系统并发症发生率相关。
讨论
总的来说，我们筛选了3237篇摘要，最终得到了21篇关于hSRT的研究和13篇关于对hSRT与SRS作比较的研究。使用了各种不同的分割方案，剂量范围从10次，每次3Gy到3次，每次7Gy；5x5Gy方案是最常用的方案。由于缺乏数据表明某一方案对其他方案的优越性，其多变性部分归因于医疗提供者对某一特定方案的满意程度（this variability is in part to ascribe to the provider’s level of comfort with a specific regimen）。在只关注hSRT的研究中，除了有效听力外，hSRT没有显著改变任何颅神经（CN）合并症的发生率，且达到高的肿瘤控制率(94%)。虽然关于单独应用hSRT的全面数据很少，但我们的发现与已发表的文献一致。我们检索到的研究和其他发表的研究很少有发现hSRT或SRS治疗的结果存在任何差异。重要的是，选择的大多数研究都是回顾性的。值得注意的是，在选取的13项双臂研究中，只有7项被治疗组单独区分出可靠的肿瘤控制发生率，而只有5项对颅神经合并症进行了单独区分。遗憾的是，在本文讨论的研究中对前庭病变（vestibulopathy）偶有评估，因此无法进行统计分析。
SRS、SRT和最近的hSRT经常用于VS治疗，或作为手术切除的辅助或替代。与显微手术相比，这些治疗方式侵袭性较小，耐受性较好，损伤颅神经的可能性较小。放射治疗的听力结果必须与观察或手术的自然史进行比较。数据显示，对于正在生长或放射影像学稳定的肿瘤，5年听力保存率约为30%，随着时间的推移听力丧失会增加。对于手术来说，听力保留率差别很大，很大程度上取决于术前听力质量、外科医生经验、肿瘤大小和手术入路。最终，这项工作并不是为了帮助判断手术和放射外科治疗的选择，而是为了区分两种不同放射治疗方式的治疗结果。
初始良好的听力状态通常被认为是治疗后听力结果的一个积极的预后因素，特别是当期望管理VS时，在长期听力保存中的SRS确切作用仍不清楚，特别是在长期随访中，因为从自然疾病进展中解析治疗相关的毒性和失败变得具有挑战性，需要进一步的纵向综述研究来确定这种治疗模式的结果。关于hSRT的纵向数据仍然缺失，但我们的初步发现似乎表明，大分割辐射方案也会导致听力恶化（hypofractionated radiation regimens will also result in hearing deterioration）。总的来说，这些发现提醒人们不要在肿瘤病程不明确的患者中使用(单剂量或分割的)预防性放疗（against the use of prophylactic radiation therapy (either single dose or fractionated) in those patients whose tumor course is unclear），因为(高度异质性)发表的数据显示，30%意外发现的VS不会增长。
与SRS相关的并发症发生率和hSRT可以很大程度上归因于高剂量的辐射照射邻近VS的非靶体正常组织。即使与用于治疗于其他恶性肿瘤的方案相比与SRS和hSRT相关的剂量按绝对值计算并不高,据推测，局部水肿和肿块占位效应可导致对邻近精致敏感（exquisitely sensitive）的结构如颅神经造成损害。随着时间的推移，放射影像学、治疗计划软件和用于提供治疗的设备的发展已经引发对耳蜗、面神经和三叉神经以及脑干的受照剂量降低。成像技术的进步使得更多的靶点被用来创建更适形的计划；这带来SRS治疗后较少的颅神经病变。耳蜗受照剂量较低有较好的听力保留，改进的治疗计划能力可能提供比历史实践报告所提供的更好的长期听力。对于直线性加速器上的无框架治疗，在获得影像、计划和提供治疗所需的一段时间内，很难确定立体定向的准确性，这意味着解释这些不准确性来源所需要的高剂量的放射外科体积通常包括这些正常组织（the high dose radiosurgery volumes that were needed to account for these sources of inaccuracy would often include these normal tissues）。无框架允许(实际上，是必须)分割，以减少医源性并发症发生率的风险。为了优化照射，需要不断开发交付平台，因为在当前技术下无框架无法与基于框架的方法(即在相同的框架下进行CT和MRI)具有相同的准确性。此外，所使用的技术在各个中心之间存在显著的多变性，这进一步增加了数据的异质性。
SRS和hSRT的使用受到肿瘤大小的限制，因为这些技术优先用于中小型VS。然而，在本综述中，有三项研究专门针对“大型”肿瘤。需要进一步的研究来彻底评估放疗在治疗大的VS中的作用。目前尚不清楚肿瘤大小是否会妨碍放疗，肿瘤大小是否会导致更坏的结果，以及大肿瘤患者在治疗后的长期预后。然而，值得注意的是，对于有脑干压迫及相关症状的患者，手术切除仍然是金标准；放射治疗很少引起VS的实质性的急性容积减少，肿块占位效应的缓解是开颅手术干预的主要原因之一。
另一个值得注意的队列是与NF2相关的VS. NF2患者倾向于出现双侧VS，结果是听力结果更差，并可能出现耳聋。此外，他们往往比散发性患者更年轻，在诊断时有其他并存基本(如与NF 2相关的非VS 肿瘤)。这些患者理论上也有较高的辐射诱发继发恶性肿瘤的风险。目前尚不清楚与NF2相关VS是否对散发性辐射有类似的反应。
本研究有重要的局限性。首先，所分析的研究都不是随机对照试验(RCT)。其次，大多数研究只招募了少量患者，有时并没有根据最终被导致排除在分析之外的治疗方法来区分结果。此外，不同的研究使用了一系列的放疗方案(如表1和表2所示)，没有根据特定的放疗方案对结果进行必要的分类归并，从而增加了我们的结果的异质性。不幸的是，关于VS的hSRT放射治疗的文献缺乏RCT；然而，我们确实认为，本文提出的关于hSRT的总结以及hSRT和SRS之间的比较显著地增加了现有文献，并将hSRT作为一种有效的、平等的SRS的替代。此外，相对于单次分割，hSRT的技术要求显然不那么苛刻；我们的数据表明，在选定的患者中(例如，那些没有妨碍安全放疗照射的超大肿瘤的患者)，特别是随着照时系统的进一步发展和方便性的增加，hSRT可能是一个合理的替代单次分割SRS的方案（our data indicate that hSRT is likely a reasonable alternative to single-fraction SRS in selected patients (eg, those without extremely large tumors that would preclude to the safe administration of radiation), especially as the delivery system is further developed and ease of access increases)。
结论
我们的研究表明，单次剂量和大分割放射外壳方案在治疗VS中取得了相似的结果，伴保留颅神经（CN）的功能和加重恶化听力结果（with sparing of CN function and worsening hearing outcomes）。考虑到与hSRT相关的技术要求较低，这种治疗方式应在进一步的临床实践中加以考虑。