【文献快递】（德国垂体协作组）使用替莫唑胺治疗进袭性垂体腺瘤和垂体癌
《The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism》 杂志2019年11月20日在线发表德国的Elbelt U , Schlaffer SM , Buchfelder M , 等德国内分泌学会垂体协作组（ the Pituitary Working Group of the German Society for Endocrinology ）等联合撰写的《进袭性垂体腺瘤和垂体癌的替莫唑胺治疗疗效—德国调查。Efficacy of temozolomide therapy in patients with aggressive pituitary adenomas and carcinomas - a German survey.》（doi: 10.1210/clinem/dgz211. ）。
尽管有越来越多的证据表明替莫唑胺(TMZ)治疗垂体进袭性肿瘤(APT)或垂体癌(PC)是有效的，但个体化得治疗决策仍然面临挑战。本研究得目的旨在报道导致启动TMZ治疗的临床特点，增加TMZ长期疗效的证据。
作者回顾性调查使用TMZ治疗垂体进袭性肿瘤(APT)或垂体癌(PC)患者。接受TMZ治疗的患者47例(女性22例)，其中垂体进袭性肿瘤(APT)患者34例，垂体癌(PC)患者13例。确诊时的平均年龄为45+15岁。免疫组织化学亚型为促肾上腺皮质激素细胞(20例)、泌乳素细胞(18里)和无功能性(9例)肿瘤。初步诊断8年后开始TMZ治疗，大多数患者使用标准方案(中位数6个周期)。
对患者进行中位32个月随访后，4例仍在接受TMZ治疗，长期放射影像学反应显示，9例(20%)患者肿瘤消退，8例(17%)患者病情稳定，29例(63%)患者肿瘤进展(46例患者有结果数据)。进展发生在开始TMZ治疗后的16个月。中位无进展生存期为23个月。在垂体进袭性肿瘤(APT)或垂体癌(PC)患者中，疾病稳定和中位无进展生存期无差异。肿瘤反应的预测因子未被确定。总的来说，TMZ的耐受性良好。
作者认为，在德国全国范围内对垂体进袭性肿瘤(APT)或垂体癌(PC)患者进行的TMZ治疗的调查。虽然TMZ的早期反应率是有希望的，但长期的结果是不利的。应该考虑延长TMZ治疗。作者尚无法确认先前报道的肿瘤对TMZ反应的预测因子。
引言
与临床相关的垂体肿瘤的患病率为每10万人中约有90例。垂体肿瘤通常是良性的。然而,约15%的部分垂体肿瘤显示出进袭性行为伴有更严峻的临床过程。对于特定的垂体腺瘤组织病理学亚型,也就是进行袭性生长激素细胞和促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的致死致残率的增加也已有报道。尽管如此,组织病理学分类预测进袭性肿瘤生长的价值已被证明是有限的。因此,术语不典型（atypcial）腺瘤被新的垂体肿瘤分类抛弃。最近,虽经最佳的标准治疗(手术、放射治疗和常规药物治疗)，放射影像检查证实肿瘤具有侵袭性和快速增长,已经被提出作为有进袭性行为的腺瘤的临床标准。与进袭性腺瘤相比,垂体癌(PC)的识别很简单,因为它们是由在疾病病程中发生颅脑脊髓或全身系统性转移而得到确认的。垂体癌是极其罕见的，仅占垂体肿瘤的0.12%。
使用替莫唑胺（temozolomide ）(TMZ)治疗进袭性垂体肿瘤(APT)和垂体癌（PC）最初只是病例报道和小型的系列研究。与此同时，TMZ治疗后的结果数据在3个国家得到报道，每个国家的研究包含20多例患者，且有一项欧洲的调查。基于这些发现,欧洲内分泌学会(ESE)的临床实践指南建议将替莫唑胺（TMZ）单药治疗作为进袭性垂体瘤或垂体癌手术、放疗和标准药物治疗后和的一线化疗。
替莫唑胺（TMZ）是用于治疗恶性胶质瘤的口服烷基化化疗药物。TMZ甲基化DNA导致DNA不可逆的损伤和随后细胞死亡。DNA修复酶O6 -甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)通过去除添加的烷基基团来减弱TMZ的作用。因此，初步数据显示，免疫组织化学评估到的MGMT高表达与进袭性垂体肿瘤（APT）和垂体癌（PC）患者的治疗效果降低有关。MGMT启动子(基因静默性gene silencing)的(高-）甲基化会很大程度上可能限制MGMT蛋白的表达，从而导致MGMT蛋白表达降低，影响DNA修复。接受TMZ(和放疗)治疗的MGMT启动子甲基化的胶质母细胞瘤患者生存获益已得到证实。相反，在袭性垂体肿瘤(APT)和垂体癌（PC）患者中，MGMT-启动子甲基化分析与TMZ反应无关。根据临床实践指南，可以考虑在MGMT高表达的情况下进行TMZ治疗的试验。
综上所述，TMZ疗效预测因子的缺乏和个人经验的有限，使得临床医生对确定合适的TMZ治疗起始时间点有很高的要求。因此，德国内分泌学会垂体协作组开展一项回顾性队列研究，重点关注导致开始TMZ治疗的临床特征和长期治疗结果。
方法
德国内分泌学会垂体协作组采用标准化问卷进行回顾性调查，评估导致垂体肿瘤患者采用TMZ治疗的临床特征，并评估临床结果。问卷由一个在垂体肿瘤治疗方面有经验的指导委员会(S.P.,J.H.，U.E.)起草,并在每年一次的会议上向垂体协作组的成员介绍。然后，根据所提供的反馈修改问卷，最后通过电子邮件发送给垂体协作组的所有成员。指导委员会收集和分析了匿名数据集。
该研究得到了柏林医科大学伦理委员会的批准(EA4/071/18)，并按照赫尔辛基宣言（the Declaration of Helsinki. ）进行研究。据我们所知，在2015年至2016年期间，有6例患者曾被欧洲内分泌学会(European Society of Endocrinology)报道。
成员中心
13个德国中心和1个奥地利中心参与了研究(7个大学医院内分泌科，3个内分泌医疗专科，3个大学医院神经外科，1个市立医院的神经外科)。
调查问卷
设计的调查问卷便于数字化处理。从概念上，对每个问询的项目提供了预定义的答案。按照需要给附加的资料、注解和解释留有适当的空间。对下列项目进行问询:
-人口统计数据(性别；出生年份；初诊时的年龄;开始TMZ治疗时的年龄、身高和体重)；
-临床诊断，组织病理学结果，(通过免疫组化，IHC，检测)MGMT表达， MGMT启动子甲基化状态(聚合酶链反应，PCR/焦磷酸测序)；
- TMZ治疗前的治疗，如垂体手术；放射治疗；药物治疗；肾上腺切除术；
- TMZ前转移性疾病的发生和治疗，如诊断转移性病变时的年龄；手术、放射治疗和药物治疗转移瘤；
-TMZ治疗前垂体功能和激素超量的实验室数据
- TMZ治疗，如方案；剂量；副作用；同步治疗；
- TMZ治疗期间和终止后的随访数据，如放射影像学评估(肿瘤进展、疾病稳定和肿瘤消退)；首次记录到肿瘤进展的时间；垂体功能；激素超量的实验室数据;终止 TMZ治疗后的治疗
根据主诊医师的判断，用放射影像学标准评估对TMZ治疗的总体反应。
诊断标准
虽经最优化标准治疗(手术、放疗和常规药物治疗)的经放射影像学证实有肿瘤生长的患者和垂体癌(PC)患者(以发生转移瘤来定义），并开始接受TMZ治疗的患者均纳入调查。
实验室检测
在参与的中心当地进行实验室检测。ACTH值转换成pmol / L，血清泌乳素测量单位为μg / L。
神经病理学评估
神经病理学报告按神经病理科单位的手术神经外科医生的要求作出。在大部分报道中，Ki-67指数和p53表达均有数据。有丝分裂计数主要是定性描述，文献记载每10倍的高倍视野下的有丝分裂率较少。9例患者经免疫组化检测MGMT状态。采用PCR/焦磷酸测序方法对21例患者的MGMT启动子甲基化状态进行评估。
结果
TMZ治疗前的患者特点及治疗
在TMZ治疗开始前，共有49组数据被发送到指导委员会。两组数据不完整，一例患者在开始TMZ治疗后没有足够的随访数据。因此，我们报告了导致47例患者开始TMZ治疗的临床特征和46例患者TMZ治疗的结果。患者初次诊断时平均年龄45+15岁(范围10-74岁)。47例患者中有22例(47%)为女性。
开始TMZ治疗时，34例患者患有进袭性垂体肿瘤（APT）, 13例患者患有垂体癌（PC）。TMZ治疗终止后，又有两例患者出现转移瘤。大多数肿瘤具有临床功能。根据垂体激素的临床评估和免疫检测，有20例促肾上腺皮质激素肿瘤(14例临床功能性肿瘤和6例静默性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤)，18例泌乳素细胞肿瘤和9例未行垂体激素免疫检测的无功能性垂体肿瘤。
组织病理学主要来源于TMZ治疗前的最后一次手术，其中位Ki-67增殖指数(n=42例)为10%(范围2%-60%)。p53表达值差异较大。33例肿瘤样本中有30例报告p53免疫检测呈阳性。由于多数患者的有丝分裂计数只是定性，而不是定量报道，我们放弃讨论这些数据。免疫组化（IHC）报告9例患者的MGMT状态。7例患者未见或极少(阳性细胞≤10%)的MGMT表达。每例患者被分类为中度(阳性细胞25-50%)或高度(阳性细胞> 50%)MGMT表达。MGMT启动子甲基化在12例肿瘤中为阴性，在9例肿瘤中为阳性。
开始TMZ治疗前的中位病程为8年(范围0-36年)。在此期间进行了中位3次手术(范围1-7次)。经蝶窦入路手术的中位次数为2次(范围0-5次)，经颅手术的中位次数为1次(范围0-3次)。47例患者中共有39例接受了至少一个疗程的放射治疗。最初的放射治疗方法包括28例外照射治疗和11例立体定向放射外科治疗。总的来说，患者受照中位1个放疗疗程(范围0-3个)。首次放射治疗在初次诊断后的中位3年(0-23年)进行。20例促肾上腺皮质激素细胞肿瘤患者中，9例患者，平均年龄49+21岁(范围10-75岁)，在首次诊断后平均9+8年(范围0-25年)，接受双侧肾上腺切除术。共有22例患者(18例泌乳素细胞，3例有促肾上腺皮质激素细胞，1例无功能性垂体肿瘤)，在TMZ治疗前接受多巴胺激动剂的治疗。19例患者采用卡麦角林单药治疗，平均每周剂量6.8+4.4(范围1-14)mg。1例病人接受喹高利特（quinagolide） 2100μg一周。另外两例患者接受多巴胺激动剂和生长抑素类似物(卡麦角林cabergoline/奥曲肽octreotide用于泌乳腺瘤，卡麦角林cabergoline/帕瑞肽pasireotide用于促肾上腺皮质激素细胞腺瘤)的联合治疗。9例患者患有促肾上腺皮质激素细胞肿瘤，其中8例采用生长抑素类似物帕瑞肽单药治疗，1例采用兰瑞肽（lanreotide）单药治疗。垂体功能分析显示32/46(70%)的患者存在生长激素细胞轴功能不全，41/46(89%)的患者存在促性腺激素功能减退，40/47(85%)的患者存在继发性垂体功能减退。排除20例促肾上腺皮质激素细胞肿瘤后，19/27(70%)患者出现继发性肾上腺功能不全。47例患者中有8例(17%)有中枢性尿崩症。
在19例促肾上腺皮质激素细胞肿瘤和完全性激素特征性表现的患者中，只有2例患者显示其余的激素轴功能充分，而13例患者的垂体前叶功能不完整（complete insufficiency）。18例泌乳素大腺瘤患者中，10例垂体前叶功能不完整，2例除促性腺激素轴外垂体功能充分。9例无功能垂体大腺瘤患者中，7例垂体前叶功能不完整，1例垂体功能不全。13例在接受TMZ治疗前被诊断为垂体癌的患者，在首次诊断为垂体瘤后平均9 - 8年(0-31年)出现转移。转移部位为颅脑(n=11例)、脊柱(n=8例)、肝脏(n=1例)和骨骼(n=1例)。8例患者接受至少一次转移瘤的手术，6例患者接受放射治疗。
表1详细列出了TMZ治疗前患者的特征和治疗情况。
表1.根据肿瘤亚型，TMZ治疗前的病程。（缺）
替莫唑胺治疗
替莫唑胺（TMZ）治疗开始于2006年9月至2018年9月间。除1例外，其余都选择将TMZ作为一线化疗方案。该例以TMZ作为二线化疗的患者为促肾上腺皮质激素细胞垂体癌患者，最初接受顺铂/5-FU作为细胞减少性(cytoreductive)药物治疗。
开始TMZ治疗时，患者年龄在56+14岁(24-78岁)。39例患者采用TMZ标准方案，每28天连续5天使用单药治疗。对7例患者，在放射治疗的基础上，Z根据Stupp方案，使用75 mg/m2TM每日服用，3到6周；并对6例患者使用标准剂量的循环治疗。对体表面积的剂量调整范围从50到200mg/ m²TMZ,中位剂量150mg/ m²,导致绝对剂量的304±90mg(范围130 - 440)TMZ每天。患者接受TMZ治疗的中位数为6个周期(范围1-26)，可以是TMZ单药治疗，也可以在初始放化疗后进行。共30例患者接受≥6个周期的治疗。在TMZ治疗的同时，3例患者分别接受再次垂体经蝶手术(n=1例)、肽受体放射性核素治疗(177镥-DOTATATE，n=1例)和转移性病变得放射外科治疗(n=1例)。此外，大多数患者继续接受药物治疗。
在13例患者中，由于不良反应(n=6例)、早期肿瘤进展或临床恶化(n=6例)以及对治疗的依从性不足(n=1例)， TMZ必须在中位5个周期后(范围1-22个)停止。报告的不良反应包括红细胞计数的变化(即、血小板减少(n=12例)、白细胞减少(n=7例)、贫血(n=3例)、未指明的细胞减少(n=2例)以及各种非特异性症状(即、恶心(n=7例)、呕吐(n=4例)、严重疲劳(n=2例)、眩晕(n=1例)。
肿瘤对TMZ治疗的反应
在治疗阶段结束时(n=42例)或正在进行治疗的在最后一次放射影像学评估中(n=4例)， TMZ的总体放射影像学反应是15例患者(33%)的肿瘤消退、17例患者(37%)疾病稳定和14例患者(30%)肿瘤进展。
对于促肾上腺皮质激素细胞肿瘤患者和现有的实验室测量，ACTH从TMZ治疗基线时的42(范围9-794)pmol/L下降到最低23(范围10-276)pmol/L，然后在TMZ治疗结束时重新增加到183(范围12-671)pmol/L。泌乳素细胞肿瘤患者和可用的实验室测量血清泌乳素减少从1116(范围40 - 19129)μg / L到最低124(范围0.4 - -6335)μg / L,然后在TMZ治疗结束时，增加到553(范围3 - 26999)μg / L 。对于ACTH或血清泌乳素有连续实验室检测的患者，检测值明显降低(ACTH: p= 0.018;血清催乳素:p=0.001)至最低点。开始接受TMZ治疗后8个月内，激素水平达到最低点(范围1-118)。
长期放射影像学反应
不论是否有进行中的TMZ治疗，患者平均随访32个月(范围2-137个月)。随访结束时的总体放射影像反应(有4例患者仍在接受TMZ治疗)中9例(20%)肿瘤消退，8例(17%)疾病稳定，29例患者(63%)肿瘤进展(图1)。疾病出现进展的患者(n = 29例), 开始TMZ治疗后中位16个月被记录到有进展(范围1 - 69个月)。在随访期间，有13例患者死亡，其中2例死亡与垂体疾病无关(1例并发胶质母细胞瘤，另1例死于因择期胃肠手术引起的术后并发症)。无进展生存期见图2。估计的中位无进展生存期为23个月(95%-CI: 18-28)。根据肿瘤病理或肿瘤亚型的无进展生存期见图3和图4。
图1。肿瘤对TMZ治疗的反应。
图2。采用Kaplan-Meier法估计(46例)无进展生存期，
图3.根据肿瘤病理，采用Kaplan-Meier法估计无进展生存期。
图4.根据肿瘤亚型,采用Kaplan-Meier法估计无进展生存期。
随访期间的后续治疗
在随访中，20例患者接受进一步的抗肿瘤治疗，包括再次垂体手术(n = 13例),垂体放射治疗(n = 7例)、转移病变的手术(n = 3),第二个疗程的肽受体放射性核素治疗(177镥DOTATATE, n = 1例),射频消融术治疗肝转移(n = 1例),和使用贝伐单抗(n = 4)或卡铂/依托泊苷(n = 2)进行全身化疗(n = 6例)。8例患者再次尝试TMZ治疗。在这8例患者中，5例患者患有促肾上腺皮质激素细胞肿瘤，3例患者患有泌乳素大腺瘤(6例进袭性垂体肿瘤, 2例垂体癌)。在治疗阶段结束时，他们在中位数为8.5个周期的治疗阶段结束时(范围为3-26个周期)对第一疗程的TMZ有反应，其中1例患者肿瘤消退，6例患者病情稳定，1例患者病情恶化。第二个疗程的TMZ治疗开始在停止第一疗程的TMZ治疗中位12个月(范围6-58个月)后。3例患者第二个疗程的TMZ治疗随访资料不全。其余5例患者接受中位7个额外周期的TMZ治疗(范围4-17)。所有患者都未出现肿瘤消退，1例患者表现出临床稳定(未进行后续的肿瘤放射学评估)，1例患者的放射影像学进展较无TMZ治疗的间隔期中的进展缓慢，3例患者在进一步随访期间出现肿瘤进展。关于TMZ治疗和肿瘤反应的数据详见表2。
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表2。TMZ治疗和肿瘤反应。（缺）
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完成至少6个周期的TMZ治疗的患者
根据临床实践指南，TMZ的效果通常在3至6个月内观察到。由于6例患者因早期肿瘤进展或临床快速恶化而停止TMZ治疗，且4例正在接受TMZ治疗的患者已接受了≤5个周期的治疗，我们认为这些患者药物暴露不足，无法获得可靠的治疗效果。因此，我们额外分析了一部分(n=30例）接受≥6个周期TMZ治疗的患者。在这个亚组中，TMZ治疗开始于初始诊断后的中位10年(范围0-32年)，大多数患者表现为病程晚期。4例患者按照Stupp方案开始TMZ治疗。患者接受TMZ治疗的中位数为7个周期(范围为6-26个周期)。治疗结束时TMZ的放射影像学反应为8例(27%)患者肿瘤消退，14例(47%)患者病情稳定，8例(27%)患者肿瘤进展。患者平均随访34个月(范围11-137个月)。随访结束时，5名患者(17%)出现肿瘤消退，7名患者(23%)病情稳定，18名患者(60%)出现肿瘤进展。这些结果并没有与整个组(Chi²检验;p = 0.719)有不同。有疾病进展(n=18例)的患者在开始TMZ治疗后中位数21个月(1-69个月)出现进展。在随访期间，该亚组8例患者死亡，其中2例死亡与垂体疾病无关。无进展生存期见图5。中位估计无进展生存期为29个月(95%-CI: 5-53)。
表3根据肿瘤亚型以及表4根据肿瘤亚型详细列出了该亚组的病程、TMZ治疗和肿瘤反应。
表3.接受至少6个周期的TMZ治疗的亚组患者的TMZ治疗和肿瘤反应。
表4.TMZ治疗前的病程、TMZ治疗、 以及根据肿瘤反应，接受至少6个TMZ周期的亚组患者的肿瘤反应。
图5.Kaplan-Meier法估计接受至少6周期的TMZ治疗的患者(30例)，采用Kaplan-Meier法估计无进展生存期。
肿瘤亚型、Ki-67增殖指数、p53表达、MGMT状态、以及TMZ治疗起始时间对肿瘤反应的影响
分析对30 例TMZ治疗≥6周期的患者的无进展生存，根据肿瘤亚型,ki - 67增殖指数(< 10%对比≥10%),p53 免疫检测 (有或无),结合MGMT状态(最小[≤10%]MGMT表达或MGMT启动子甲基化，相比中间/高的[≥25%}MGMT表达或MGMT启动子甲基化缺乏),和从最初的诊断到开始TMZ治疗的时间(中位分离[split]在9.5年)。对估计无进展生存期的中位数进行比较，这些变量都未显示出显著差异(表3和表5)。
表5.病理标志物的作用和TMZ治疗起始时间对接受至少6个周期TMZ治疗的部分患者的肿瘤反应的影响。
讨论
本回顾性分析旨在为进袭性垂体肿瘤(APT)患者或垂体癌（PC）患者的替莫唑胺（TMZ）治疗的疗效、无进展生存期、安全性和潜在的反应预测因素提供额外的证据。此外，我们旨在全面分析和描述患者疾病的特征和病程，从而引导临床医生开展TMZ治疗。
TMZ治疗的疗效和无进展生存期评估
在中位随访32个月的放射影像学评估显示，我们的患者中有37%的患者病情稳定，63%的患者病情进展。因此，这些结果符合前面Bengtsson 等的发现，他们报道患者平均随访32.5个月后,放射影像学上33%有疾病稳定(消退和疾病稳定)。McCormack 等，(9个月TMZ疗法和TMZ停止后随访21个月)，大约随访30个月后报告放射影像学上的疾病控制率为35%。Lasolle等人报道了一项比较联合激素和/或放射影像学上肿瘤治疗稳定，在大约22.5个月(TMZ治疗6.5个月，TMZ停止后16个月)的10个月短随访期内，34%的肿瘤稳定。此外，Losa等人的研究报告稍好一点的结果，39%的患者在较长中位随访43个月后获得了放射影像学上的缩小或疾病稳定。
在我们的队列研究中，没有疾病稳定的患者在开始TMZ治疗后中位16个月出现进展。这类似于McCormack等人报道的17.5个月的疾病进展时间(12个月的随访和额外5.5个月的TMZ治疗进展时间)。Lasolle等人报道TMZ治疗停止中位30个月后，有较长的无复发生存期。然而，这些更有利的数据仅限于一个20例有最初的激素和/或放射影像学肿瘤反应的患者的亚组。
根据Kaplan-Meier法，我们整个队列总体中位估计的无进展生存期为23个月，约48%的患者无进展生存期为24个月。Losa等人描述TMZ治疗开始后两年有类似的48%的无进展生存率。
在我们自己的一组有激素活性的肿瘤患者中，在中位8个月TMZ治疗后观察到激素的最低值。然而，在体化的基础上，1-118个月的范围很广，因此必须考虑到大量的变化。在意大利队列，所有接受TMZ治疗的患者在开始治疗后的前三个月内，肿瘤体积都有所减小。Bengtsson 等报道了第一例中位期3个月，范围为1-6个月后，联合有激素和/或放射影像学上的肿瘤反应。Lasolle等人报道对TMZ治疗有反应的22例患者中有19例在3-6个月周期后达到了激素和放射影像反应的联合标准。法国队列中的单例患者在三个周期后出现最初的激素反应和延迟的放射影像学上的反应。据报道，欧洲队列中共有39例患者，报道有最大的放射影像学上的反应时间。在三个（六个）周期的TMZ治疗后，23%(59%)的患者获得了最大的放射影像学上的反应，表明约40%的患者在开始TMZ治疗后6个月后出现最大的放射影像学上的肿瘤反应。这些发现可能具有重要的临床意义。一个三个月周期的试验可能太短，无法评估TMZ的疗效。因此，我们建议在决定停用TMZ治疗前至少延长6个周期的试验，如果在此期间没有出现安全问题。这符合欧洲临床实践指南建议在仅有放射影像学上肿瘤进展的情况下，停止TMZ治疗三个月。
Lasolle等报道TMZ-治疗较长时间> 12个周期的患者，后平均无复发生存期延长到57个月，相比之下，TMZ-治疗≦12个周期的患者，平均无复发生存期为18个月。于是，McCormack等人描述了有反应者有中位12个月的较长的TMZ治疗持续时间，而有进展的患者为5.5个月。因此，较长的治疗时间似乎与较长的反应相关。为了在我们的队列中排除由于有限的TMZ治疗暴露而没有可靠治疗效果的患者，我们额外分析了30例接受过≧6个周期(中位数7个周期)的TMZ治疗的患者。在中位随访34个月后，放射影像学评估显示，在这一亚组患者中，40%的患者病情稳定，60%的患者病情进展。有文献记载的进展性疾病的进展发生在TMZ治疗开始中位数21个月后。此外，该亚组的中位无进展生存期比整个队列多6个月，为29个月。在病情稳定的患者中找到理想的TMZ停药时间点是一个难题。第二个疗程的TMZ治疗导致一个明显不那么有利的结果。因此，我们的数据与参考数据一致，提示在有耐受和肿瘤有反应时应继续进行示TMZ治疗。这些数据并不支持在6个周期后经常性进行停用TMZ治疗。
开始TMZ治疗
对于临床医生来说，另一个困难的决定是确定在疾病过程中开始化疗的合适时间点。到目前为止，关于先前的治疗和垂体功能的综合数据很少。因此，我们仔细分析了以前的治疗和垂体功能。中位8年的疾病持续时间，似乎在病程晚期才开始TMZ治疗，我们的患者队列接受过中位三次的垂体手术,一次放射治疗,以及泌乳素细胞垂体肿瘤接受过高剂量的多巴胺激动剂治疗。此外，垂体癌患者平均接受两次转移病变的手术切除和两次放射治疗转移性病变。到开始TMZ治疗时，大部分患者出现全垂体功能减退。开始TMZ治疗前的垂体手术和放射治疗的程度与欧洲队列所描述的相似，平均接受2.7次垂体手术和1.2个疗程的放射治疗。在意大利队列中，首次诊断后平均10年开始TMZ治疗，患者接受过中位两次垂体手术和一次放射治疗。在法国队列中，在最初诊断后大约11年开始TMZ治疗。
因此，较早开始TMZ治疗可能是合理的。然而，在2017年10月临床实践指南在线发布后，只有3例患者已经开始TMZ治疗，我们无法为修订的治疗方法提供证据。显然有必要进行进一步的研究来解决这个问题。
对TMZ治疗有反应的预测因素
在单项调查中确定了肿瘤反应的特异性预测因素。虽然最初静默性肿瘤与对TMZ治疗的反应性差有关，但临床上的功能性肿瘤和肿瘤细胞核的MGMT染色较低，低于50%，预示对TMZ治疗有更佳的反应。
与Losa等人的研究结果一致，我们未能在我们的队列中确定一个统计上有显著意义的肿瘤对TMZ治疗有反应的预测因素。在进袭性垂体肿瘤（APT）患者和垂体癌（PC）患者之间中位无进展生存期没有差异，两者之间有相似之处。然而，这一结果必须谨慎解释，因垂体癌（PC）患者接受中位三个额外的TMZ治疗周期，且剂量更高(统计学上无显著性)。在法国的队列中也描述了垂体癌（PC）患者有较长的治疗时间。
与欧洲的调查结果相反，我们的队列中无进展生存期中位数在无功能肿瘤患者中最长。我们的结果可能是有偏倚的，因为9例无功能性肿瘤患者中有3例的无进展生存期长达69个月。Ki-67增殖指数< 10%和p53免疫检测的缺失似乎与较长的无进展生存期有关，然而，这些发现在统计学上没有意义。与这些观察结果一致的是，在欧洲的调查中，这两种增殖标记物都不能预测TMZ治疗的反应，Bengtsson等人也不能证实Ki-67增殖指数和p53表达与肿瘤对TMZ治疗的反应之间的关系。然而，不能排除病人人数少的影响。值得注意的是，我们队列中p53表达的定量在参与的病理单位之间存在差异。有意思的是，在我们的队列中，MGMT蛋白表达或MGMT启动子甲基化状态与无进展生存期无关。虽然只有MGMT表达较低的患者才能达到完全缓解，对TMZ治疗有反应者的欧洲调查和MGMT的表达水平往往较低，在两次调查中MGMT表达的差异均未达到有统计学意义。与我们的研究类似，Lasolle等未能证明MGMT表达水平与启动子甲基化存在显著的相关性。
TMZ治疗的安全性
总体而言，与大多数其他化疗药物相比，TMZ治疗的耐受性良好，46例患者中只有6例(13%)出现严重不良事件，需要停止TMZ治疗。副反应通常包括众所周知的造血功能紊乱和中枢神经系统紊乱。在这方面，我们的结果证实了之前关于TMZ耐受性的报告。
结论
我们在全国范围内对进袭性垂体肿瘤患者（APT）或垂体癌(PC)患者进行TMZ治疗调查。在32个月的中位随访期期间，TMZ治疗使37%的患者病情稳定。对于63%病情没有稳定的患者，在开始TMZ治疗16个月后记录到病情进展。根据Kaplan-Meier法，无进展生存期为23个月。有意思的是，在进袭性垂体肿瘤患者（APT）或垂体癌(PC)患者中，疾病稳定和中位无进展生存期无差异，而垂体癌患者接受了三个额外的TMZ治疗周期。我们没有能够确认之前所报道的对TMZ治疗的肿瘤反应的预测因素，也不能够识别另外其他的预测素。