马斯克推崇的mRNA技术锁定艾滋、癌症和罕见病，其高光时刻远不止新冠疫苗，一切才刚刚开始｜独家

继掀起新能源电动车热潮、登陆火星、脑机接口等重大动作后，特斯拉首席执行官埃隆 · 马斯克（Elon Musk）又瞄准了一个新的医学技术—— mRNA 技术。此前，马斯克在接受采访时表示，mRNA 技术代表了医学的未来，基本上，你可以使用 mRNA 治疗一切（疾病），没准你还能变成一只蝴蝶呢。

马斯克可不是单纯地说说而已，实际上他早已在 mRNA 技术领域小试牛刀。2020 年 7 月，马斯克在推特上表示特斯拉已与 mRNA 疫苗研发公司 CureVac 达成合作，将协助其制造“便携式分子 RNA 打印机”（马斯克称之为“RNA 微型工厂”，本质上是一种疫苗生产设备），以帮助 CureVac 大量生产新冠病毒 mRNA 疫苗。

疫情之下，mRNA 技术成功“出圈”，尤其是被德国生物技术公司 BioNTech 和美国生物技术公司 Moderna 研发的 mRNA 疫苗，在不到一年的时间内已经相继获 FDA 批准有条件上市，以往一款疫苗的上市需要 8 年甚至更长的时间。

两家公司宣称其 mRNA 新冠疫苗的有效率均在 95% 左右。在有效性方面，mRNA 疫苗一骑绝尘、领先于一众疫苗。mRNA（信使核糖核酸）疫苗被称为 “第三代疫苗”，所使用的技术则是 “第三代疫苗” 技术 —— 信使核糖核酸”（mRNA）技术。

（来源：https://www.pharmaadvancement.com/）

这为终结疫情带来了曙光，而其中的 mRNA 技术更是一度刷屏海内外，可以说 mRNA 技术正迎来自己的高光时刻。有业内人士更是将 mRNA 技术称为点亮科技树的创举。

事实上，mRNA 除了可能终结疫情外，更大的应用潜力体现在为开发药物提供新思路、新方法。一些研究人员认为，在新冠疫苗之后，预计 Moderna 和 BioNTech 将重启针对 mRNA 技术的最初计划，比如治疗心脏病、癌症等更常规的疾病，或罕见的遗传疾病。

mRNA 疫苗技术的发明人之一 Drew Weissman 认为，成功研发新冠疫苗是意料之中。“我们研究这项技术已经２０多年了。我们相信 mRNA 将是重要的治疗工具，mRNA 的未来不可思议。”

“目前，mRNA 技术主要应用于疫苗和药物两大领域。因其具备精准治疗的特点，mRNA 技术前两年在国外受到了资本的青睐和追捧，他们看好这个行业未来巨大的潜力以及 mRNA 药物对疾病治疗带来的革命性变革。” 哈佛大学医学院助理教授陶伟博士对生辉说。

“历史巧合”

Moderna 是全球新冠疫苗研发的领跑者之一，成立 10 年来所募集资金超 26 亿美元，曾一举拿下美国有史以来最大生物科技 IPO；另一名领跑者是来自德国的 BioNTech，2019 年作为欧洲最大的生物技术独角兽登陆纳斯达克，目前市值已逼近 290 亿美元。

2020 年，这两家公司的一举一动备受业内关注。而这两家公司迅猛发展的核心就在于其底层技术 - mRNA 技术。

不过对于利用 mRNA 技术研发新疗法的公司来说，疫苗并非首选。比如说，Moderna 最初是想采用 mRNA 在患者体内生产目标蛋白质药物。Moderna 联合创始人兼董事长、美国生命科学领域知名风投机构 Flagship Pioneering 首席执行官 Noubar Afeyan 曾表示：“我们当时是考虑人体能不能变成生物反应器？”

Moderna 围绕这一问题进行了深入研究，决定将方向转向疫苗 —— 通过接种疫苗，初次蛋白质注射量便足够训练人体免疫系统，并产生能维持数年、甚至一生的免疫反应。

Moderna 首席执行官 Stéphane Bancel 认为，新冠病毒出现时，mRNA 技术刚好准备就绪，这是 “历史巧合”。

mRNA 即信使 RNA（messenger RNA）, 它是指导合成蛋白质的模板，将遗传信息从 DNA 传递到蛋白质的信使，也是蛋白质翻译、DNA 复制过程的重要参与者之一。

图 | mRNA 翻译成蛋白质的过程（来源：https://www.asbmb.org/）

它可以快速地在细胞内翻译、表达所需的蛋白，适用于制作感染病疫苗和肿瘤疫苗，这让 mRNA 一直被寄予厚望。

不过，mRNA 技术的发展之路却并非一帆风顺。

mRNA 技术的发明人和奠基人 —— 匈牙利裔美国科学家 Katalin Kariko 在这个 “冷板凳” 上已经坐了近 40 年。专注于 mRNA 研究的 Katalin Kariko 一度被辞退、漂洋过海、降级，直到遇到合作伙伴 Drew Weissman 博士。

1990 年，研究人员首次尝试在动物体内用 mRNA 指导产生蛋白质。在动物试验中，mRNA 效果显著，但是却引发了严重的不良反应，甚至出现了死亡现象。虽然试验结果失败，但是从一定程度上也证实 mRNA 具备初步成药潜力。

接下来的数十年间，两位科学家一直在识别人体内的哪些细胞能发现外来 RNA，并引发强烈的免疫反应。

后来，他们认为通过化学方式改造 RNA 结构，再组建 RNA，避开免疫反应。这一次两位科学家的试验成功了。

不久后，一群创业者在剑桥成立 Moderna，以 Drew Weissman 等的发现为基础进行深入研究并推进该技术的转化落地。2017 年，Drew Weissman 等在寻找最佳递送载体时获得了 BioNTech 的资助。

自 mRNA 被证实具备成药潜力以来，科学家们、各大药企相继投入了更多时间和精力研发 mRNA 疗法，几乎所有的国际顶尖医药巨头均进行了 mRNA 疗法的研发和布局，比如 BioNTech 牵手罗氏、赛诺菲、再生元等展开 mRNA 免疫疗法合作，Moderna 与默沙东共同推进 mRNA 疫苗和 PD-1 抑制剂联合用药治疗实体瘤，“全球 mRNA 三巨头” 之一 CureVac 也与勃林格殷格翰达成 mRNA 疫苗与 PD-1 抑制剂联用合作。

这是一次新技术与新冠病毒的正面交锋。

不止于疫苗

mRNA 疫苗让 Moderna、BioNTech 们顺利出圈，不过 mRNA 可不只限于疫苗，还将针对癌症、镰状细胞病、甚至艾滋病等开发相关疗法。

科学家们认为，在未来，mRNA 技术不仅限于疫苗，利用 mRNA 技术开发治疗性药物虽然无法与疫苗相媲美，但是 mRNA 玩家们都在磨刀霍霍，积极布局，尤其是在肿瘤治疗领域。

Moderna 基于其专有的 mRNA 技术平台，开发出了一系列资产，包括 mRNA 疫苗、细胞表面疗法（ Cell Surface Therapeutics）、癌症治疗性疫苗、小分子和抗体类药物。其治疗领域涵盖了传染性疾病、心力衰竭、自身免疫病、肿瘤、罕见病等。

BioNTech 则对抗肿瘤药物研发情有独钟。其在研管线囊括疫苗、双抗药物、细胞因子类药物，加大马力攻击实体瘤。

无独有偶，CureVac 也在加大火力攻击实体瘤，其在研管线包括癌症疫苗、肿瘤鸡尾酒疗法（mRNA Intratumoral cocktail）、疫苗和肿瘤检查点抑制剂联合用药管线。

国内斯微生物和深信生物也在积极开发 mRNA 技术。斯微生物在研管线囊括肿瘤疫苗、瘤内注射 mRNA 药物等，治疗方向集中于肿瘤领域；公开资料显示，深信生物正在改进 mRNA 的递送技术，优化 mRNA 的递送载体。据了解，深信生物不仅在研发 mRNA 疫苗，而且还在开发针对遗传疾病的相关疗法。

（来源：生辉根据公开资料整理）

除了在肿瘤领域大放光彩，mRNA 还可以用于基因编辑。比如，美国国家卫生研究院与比尔及梅琳达・盖茨基金会携手斥资 2 亿美元欲开发患者可以用得起的基因疗法，用于撒哈拉以南非洲地区肆虐的艾滋病和镰状细胞病。Drew Weissman 认为，这项技术可能依赖于 mRNA，为人体生产如 CRISPR 般基因编辑工具的指令，从而彻底改变人的基因组。

Intellia Therapeutics 开创了一种新疗法 —— 将 CRISPR 工具封装到 RNA 中，然后再封装到纳米颗粒中，用于治疗遗传性肝病。

Drew Weissman 认为 mRNA 技术一定程度上可以降低基因治疗的费用。Moderna 和 BioNTech 的新冠疫苗售价都为 20 至 40 美元 / 剂。他希望基因编辑治疗的费用也能达到这个水平。“我们只需注射一次，就能治好镰状细胞病。我们相信，这是开创性的新疗法。”

真正释放潜力还需一定时间

在陶伟看来，mRNA 技术的应用潜力巨大，但是技术发展成熟需要一定年限，毕竟药物、生物技术领域的发展和成熟需要足够的时间和耐心去孵化。

深信生物创始人兼首席执行官李林鲜博士同样看好 mRNA 技术的应用潜力。他认为，受疫情影响，从临床结果来看，疫苗最成熟、发展最快。但是，该技术在肿瘤、遗传病、基因治疗领域具有一定潜力，业内对 mRNA 产业非常关注。

李林鲜告诉生辉，mRNA 公司药物管线铺陈、发展节奏的 “钥匙”，掌握在递送系统手里，它决定着公司能否走得长远。

众所周知，mRNA 自身稳定性差，容易被体内核酸酶降解，水溶性好，进入细胞内时易被细胞膜水解。这一问题也成为业内公认难啃的一块 “硬骨头”。

mRNA 何时可以真正走入疾病治疗中？

陶伟认为，目前 mRNA 技术在人体内的应用还处于起步阶段，即使疫苗获批，也是在新冠疫情大背景下获得紧急使用授权。总体来说，mRNA 处于发展初期、技术发展进展不及预期、还有很长远的路要走。真正释放潜力，还需要 5-10 年的时间甚至会更长。

mRNA 真正实现落地，至少需要从以下三个方面取得突破：一是 mRNA 的批量合成和稳定修饰（批量生产、提高稳定性）；二是递送技术的进步（提高体内转染效率、保护 mRNA 足够稳定、靶向递送）；三是纳米颗粒（递送载体）的批量及高重复性生产、稳定性提高（储存时间、储存要求等方面）。

李林鲜也认为，mRNA 技术虽然在疾病治疗方面有很大潜力和优势，但是技术本身能走多远则依赖于前期技术平台，平台是 mRNA 技术研发的根基。就像大楼能盖多高取决于地基有多牢固。我相信，未来不久 mRNA 技术会在新治疗领域取得重要进展，出现一些较好的临床试验数据。

“我坚信这个领域充满机会，国内公司若能实现关键技术性突破，相关公司的成长空间将会呈现几何倍数的增长态势。” 陶伟说。

“我认为国内现在已经开始出现 mRNA 技术研发热潮，就像上一波抗体研发热潮一样。mRNA 技术整体上处于快速发展期，mRNA 药物研发有望成为下一波药物研发热潮。” 李林鲜如是说。

新技术的发展就像一颗 “深水炸弹”，必然会引起一阵波澜，其中会有鲜花和掌声，同时也不乏质疑之声。mRNA 技术能否释放更多的潜力？期待未来 mRNA 技术能突破瓶颈，取得进一步发展和突破。

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