Kidney Int丨矿物质过负荷，机体内有什么天然“克星”？
尽管矿物质代谢有严格的内分泌调控，但血液中钙和磷酸盐的过饱和会导致矿化风险的增加。当饮食中的磷酸盐摄入量改变时，会引发尿磷排泄的改变，从而维持磷的平衡。但骨细胞中磷酸盐的具体调控方式尚不明确。
对于矿物质的调控，机体有一种天然的解决方案，那就是--将矿物质与蛋白质形成胶体。
不溶性磷酸钙与胎球蛋白（Fetuin-A）结合，即形成了钙蛋白颗粒（CPP）。CPP在体内介导多种磷酸盐相关的生物学效应，已成为近年来研究的热点。
在最新一期的《Kidney Int》杂志上，Akiyama和同事们提出，实际上骨细胞可能是通过感受循环中CPP的水平（而并非磷酸盐的水平），而调控FGF-23的产生和分泌。
图1.CPP的形成、转运及其与磷酸盐代谢的关系。
钙和磷酸盐离子首先形成致密的亚纳米大小(w=0.9nm)的离子簇(CaPi)，CaPi稳定紧密地与Fetuin-A结合而形成钙蛋白单体(CPM)。CPM可固化成球状的w=30-100nm大小的初级CPP (CPP-I)，但仍为非定型形态。最后经历相变，形成包含更稳定的羟磷灰石样结晶(长轴，w=500 nm)的次级CPP(CPP-II)。
循环CPP的主要来源是，肠道吸收矿物质后，与肝细胞分泌的Fetuin-A、或破骨细胞从骨基质中释放的Fetuin-A结合。成骨细胞/破骨细胞可以感知以CPP或CPM形式存在的矿物质过负荷，从而诱导 FGF-23的产生。FGF23的主要作用是抑制肾小管对磷酸盐的重吸收，并抑制活性1,25(OH)2D的生物合成。
CPP胶体颗粒不易沉淀，生理状态下，次级CPP可以悬浮数小时。通过这种方式，可以有效地清除大量矿物，同时降低矿物质异位沉积的风险。
CPP和FGF23之间存在直接相关性，最初是在对糖尿病患者中发现的，糖尿病患者的餐后CPP与FGF23同向变化。同样，在大鼠中，高磷酸盐饮食与循环CPP水平和FGF23的升高相关，并且在肾衰竭动物模型中，相关性更加显著。在慢性肾病患者中，FGF23与CPP水平的强相关性也同样显著。
秋山等研究者的研究证实，CPP在骨细胞中可以直接促进FGF23分泌。在体外培养的大鼠成骨细胞中加入钙和磷酸盐，会促进CPP的形成，且剂量依赖性地与FGF23的升高相关。在大鼠成骨细胞中直接加入CPP，同样以剂量依赖的方式诱导FGF23的表达。但第一个可检测到的FGF23分泌升高是在8小时后。在人类和啮齿动物中，都观察到了磷酸盐过负荷后，FGF23的反馈性调节存在滞后的现象。
CPP对FGF23的直接调节，需要CPP进入成骨细胞所在的骨腔室。使用实时视频显微镜，作者能够明确地证明外源合成的CPP确实可以从体循环到达颅骨。
之前的研究认为，初级CPP向次级CPP的转化成熟，是高磷血症相关毒性的重要基础。但令人意外的是，具有晶体毒性的阿仑膦酸盐抑制CPP的成熟后，增强而不是抑制了CPP对FGF23转录的影响。作者推断阿仑膦酸盐减少了形成35nm以上大小的CPP，进而导致形成更多9nm大小的颗粒，即单体CPM的形式。进而提示，单体的CPM可能是FGF23的诱导因子。相对次级CPP，初级CPP对于巨噬细胞的促炎活性也更强。事实上，大多数人中主要存在的颗粒形式是初级CPPs，其数量约为次级CPPs的十倍，而次级CPPs只有在极端病理状态下才有较为可观的数量。
总结
目前的研究认为，饮食中摄入的矿物质与Fetuin-A形成CPP，诱导FGF23的产生和分泌，进而抑制磷酸盐的重吸收及活性维生素D的合成，促进多余的矿物质排出。这就是对于矿物质的调控，机体交出的解决方案。目前，一些问题仍存在疑问，未来，仍期待更多的研究明确确切的调节机制。
参考文献
Nature's remedy to phosphate woes: calciprotein particles regulate systemic mineral metabolism. [J]Kidney Int.2020 Apr;97(4):648-651. doi: 10.1016/j.kint.2019.12.018.