【有机】湖南师范大学杨源副教授课题组：α-氧代羧酸作为C3插入单元的钯催化脱羧级联反应
导语
过渡金属催化脱羧偶联反应已经作为一种高效的策略用于碳碳键及碳杂键的形成。在过去的几十年中，羧酸作为一类便宜、稳定及容易获得的底物，已经被广泛应用于脱羧交叉偶联反应中。但是羧酸的脱羧偶联环化反应仍然研究较少。在这个背景下，近三年来，湖南师范大学杨源副教授课题组基于羧基的螯合配位作用，发展了一系列脱羧偶联环化反应（Org. Lett. 2018, 20, 5402; Org. Lett. 2019, 21, 7284; Org. Lett. 2019, 21, 9960; Org. Lett. 2021, 23, 2610; Synthesis 2020, 52, 1223.（Invitation to the SYNTHESIS Special Topic Issue））。近日，该课题组继续在该领域取得了新进展，相关成果在线发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c00493）。
杨源副教授课题组简介
课题组主要从事环金属物种的反应性研究。目前已经在过渡金属催化脱羧偶联环化反应、串联反应及C-Si键构建等领域取得了一系列进展。课题组现有成员包括博士1名，硕士7名。
杨源副教授简介
杨源，博士，湖南师范大学化学化工学院副教授，硕士生导师。2011和2014年毕业于湖南师范大学，获学士和硕士学位。2018年在湖南大学获博士学位。随后入职湖南师范大学，被聘为校聘副教授。2019年入选湖南师范大学世承人才计划“青年优秀人才”。2020年任副教授 。主持国家和省部级项目3项，湖南师范大学人才引进项目1项。以通讯作者或第一作者在Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., Org. Chem. Front., Chem. Commun.等国际知名期刊发表论文20余篇。
前沿科研成果
α-氧代羧酸作为C3插入单元的钯催化脱羧级联反应
钯催化Heck反应引发的串联反应已经成为一种高效的策略用于多环化合物的构建。在这个领域中，利用偶联试剂捕获环钯物种的反应已经受到了合成化学研究者极大的关注。目前这些偶联试剂通常被限制在一个或两个原子单元的插入，从而构建五或六元环骨架（Scheme 1a）。构建七元环的方法仍面临着巨大的挑战。因此，迫切需要开发新的偶联试剂来实现这一目标。
α-氧代羧酸已成为有机合成中构建碳碳和碳杂键最常用的合成子之一。近年来Ge、Wang、Duan和Goossen等课题组报道了许多α-氧代羧酸脱羧偶联的方法。然而，绝大多数方法集中在过渡金属催化、光氧化还原或氧化催化下α-氧代羧酸作为酰化试剂的利用（Scheme 1b）。因此，迫切需要开发新的α-氧代羧酸转化模式。基于作者课题组前期在环钯物种及脱羧偶联环化反应方面取得的一系列研究进展（Org. Lett. 2018, 20, 5402; Org. Lett. 2019, 21, 7284; Org. Lett. 2019, 21, 2718; Org. Lett. 2019, 21, 9960; Org. Lett. 2021, 23, 2610; Org. Chem. Front. 2020, 7, 2016; Org. Chem. Front. 2020, 7, 2075; Chin. Chem. Lett. 2021, 32, 713; J. Org. Chem. 2018, 83, 13930; Synthesis 2020, 52, 1223.）。本文作者报道了一种新颖的钯催化N-邻卤苯基丙烯酰胺和烯烃取代的2-(2-卤代芳基)-1H-吲哚的级联环化反应，使用邻溴苯甲酰甲酸作为C3插入单元，有效地合成了异喹啉二酮和吲哚[2,1-a]异喹啉酮稠合的苯并环庚酮（Scheme 1c）。
（图片来源：Organic Letters）
作者以相应的N-邻卤苯基丙烯酰胺1a和邻溴苯甲酰甲酸2a为底物对催化剂、配体、碱、溶剂、温度等反应条件进行了筛选，反应在最优条件下以75%的收率得到目标产物。接下来作者对该反应的底物适用范围进行了探究，作者对N-邻卤苯基丙烯酰胺和邻溴苯甲酰甲酸上的取代基以及含噻吩等芳香杂环的底物进行了考查，这些底物均有良好的适用性。
（图片来源：Organic Letters）
为了突出该环化级联反应的适用性，作者接下来尝试了烯烃取代的2-(2-碘苯基)-1H-吲哚4a与邻溴苯甲酰甲酸反应的可行性。令人高兴的是，该反应能以78%的产率得到吲哚[2,1-a]异喹啉酮稠合的苯并环庚酮。随后也对该反应底物进行了研究，该反应也显示了很好的官能团兼容性，都能以中等到良好的收率得到目标产物（Scheme 3）。
（图片来源：Organic Letters）
为了探究该反应的机理，在标准条件下，作者设计并实施了底物4a与D2O的实验，分离得到了产物5a-D，并且通过核磁共振氢谱证明有两个位置的氢被氘代。这个结果说明该反应涉及到稠环钯物种C的形成。作者根据先前的文献报道和当前的实验结果，提出了一个可能的反应机理（Scheme 4）。首先C-I键对Pd(0)的氧化加成生成芳基-Pd(II)中间体A，然后进行分子内Heck反应和C-H键活化形成环钯中间体C；随后邻溴苯甲酰甲酸的C-Br键对中间体C的氧化加成形成Pd(IV)中间体D，D通过连续的还原消除及脱羧形成八元环钯中间体E；最后E发生还原消除，得到目标产物和Pd(0)。
（图片来源：Organic Letters）
综上所述，作者发展了一种高效的钯催化芳基碘化物和邻溴苯甲酰甲酸的脱羧串联环化反应。该反应通过分子内Heck反应、C-H键活化及脱羧偶联，实现了邻溴苯甲酰甲酸作为C3插入单元的使用，合成了一系列异喹啉二酮和吲哚[2,1-a]异喹啉酮稠合的苯并环庚酮。
这一成果近期发表在Organic Letters上（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c00493），该论文实验部分主要由博士研究生周荔薇完成，硕士研究生乔舒佳、周逢如及徐陈新雨协助完成了部分工作。上述研究工作得到了国家自然科学基金、湖南省自然科学基金、湖南省教育厅项目及湖南省科技计划项目的资助。