要变天！突变阳性肺癌患者不应错失PD-1治疗，靶向联合免疫可增强抗癌疗效！
今天要说的话题，你们千万别害怕。这个话题就是——EGFR/ALK靶向药和PD-1/PD-L1单抗的联合治疗。
众所周知，晚期非小细胞肺癌的治疗目前有两大门派：靶向“派”和免疫“派”，两个门派之间通常井水不犯河水。
仿佛是形成了固定的模式，驱动基因阳性的患者使用靶向，驱动基因阴性的患者选择免疫，双方似乎并不存在交集。但是，这样的情况，真的是理所当然的吗？
要知道，理论上，靶向治疗的作用机理和免疫治疗的机理并不冲突，一个是抑制癌细胞增殖生长，一个是激活机体免疫。如果将靶向治疗和免疫治疗强强联合，两大门派合并，是否能在这场对抗癌细胞的大战中取得压倒性的优势呢？
之所以在这时候说起这个话题，是因为《Science》子刊《Science Immunology》杂志最近发表了一项新的临床前研究，探讨了肺腺癌患者中EGFR靶向治疗联合PD-1/PD-L1单抗免疫治疗的可能性。
研究人员明确指出，在他们的研究中，EGFR抑制剂与PD-1单抗联合使用可以提高肺腺癌免疫治疗的疗效。
服用靶向药的人群普遍都接受了这样一种观点：驱动基因阳性则免疫治疗无效。尽管说法过于绝对，但的确，在早期免疫治疗的临床研究中，驱动基因阳性患者往往不能取得很好的治疗效果，远不如靶向治疗。并且，不同的驱动基因情况还不同。
2019年《Annals ofOncology》杂志上发表的一项回顾性研究在分析了不同驱动基因使用免疫治疗疗效的差异之后，发现越是驱动作用强的突变（EGFR/ALK/ROS1等）使用免疫治疗的疗效越差。在生存获益上，KRAS＞MET>BRAF＞HER2远大于RET＞ROS1＞EGFR＞ALK。
为什么会出现这样的情况呢？本次《Science Immunology》杂志发表的研究发现，EGFR突变阳性肺腺癌的肿瘤突变负荷（TMB）很低，正是肿瘤的这一特征导致了免疫治疗疗效差。
肿瘤中的癌细胞并不是千篇一律的，即使在同一个部位的肿瘤中，也存在着非常多不同类型的癌细胞，肿瘤的这个特性就叫做“肿瘤异质性”。TMB即是指肿瘤携带的DNA突变种类数量，突变越多，肿瘤细胞产生的异常蛋白也就越多，也就更可能激活免疫系统对肿瘤的识别。
即使是不同类型的肿瘤细胞之间也存在着竞争，那些非常有优势的肿瘤细胞会侵吞其它缺乏优势的肿瘤细胞的生存空间。像EGFR、ALK这类突变，就属于非常有优势的突变，最后导致整个肿瘤几乎只剩下一种突变类型的癌细胞了。正是优势肿瘤细胞的存在导致了DNA突变类型少，TMB也就低了。
TMB的降低在EGFR突变肺腺癌中的表现非常明显，研究人员发现，这些肺腺癌的肿瘤微环境非常的特别，表现在“杀伤性T细胞缺失”和“辅助性T细胞高度浸润”。
“肿瘤微环境”的概念可以参考之前发过的文章（离治愈癌症又近了一步，这个重大发现将改写癌症治疗！），你可以将其理解为肿瘤细胞所躲藏的“碉堡”。通常情况下，这个“碉堡”应该是“战火纷飞”的，我们身体里的“战士”杀伤性T细胞在碉堡中普遍分布。免疫治疗正是恢复这些“战士”的战斗力，从而杀伤肿瘤细胞。
然而，由于TMB降低，机体对肿瘤的威胁产生错误预估，竟然没有派遣“战士”前往前线。EGFR突变肺腺癌的肿瘤微环境中没有“战士”，反而有很多投敌的“叛徒”——辅助性T细胞。这些“叛徒”非但不能杀伤肿瘤细胞，还会进一步抑制机体免疫。也就难怪免疫治疗会不起作用了。
常常有觅友在后台留言，EGFR突变阳性同时PD-L1高表达，可以考虑免疫治疗吗？尽管收到的答复都是“推荐靶向”，但觅友往往不能理解，为什么PD-L1高表达免疫效果会不好呢？这次的发现应该可以稍微解答这个问题。
PD-L1更多地表达在肿瘤细胞上，但PD-1单抗作用的却是肿瘤微环境中的杀伤性T细胞。由于杀伤性T细胞的缺失，PD-L1表达量就不再能预测免疫治疗的疗效了。
这其实也部分解答了，为什么很多PD-L1表达很高的肺癌患者接受免疫治疗后却没有效果，免疫治疗发挥作用终究是一个复杂的过程，受多方面的因素影响。
本次研究中，研究人员还发现，EGFR突变肺腺癌经过一代靶向药厄洛替尼治疗后，肿瘤微环境中“杀伤性T细胞缺失”和“辅助性T细胞高度浸润”的情况明显改善，也就是说，免疫治疗无效的基础动摇了。
这其实很符合逻辑，在存在某种优势肿瘤细胞的情况下，肿瘤突变负荷（TMB）就很低，杀伤性T细胞缺乏；而一旦药物抑制了这种优势肿瘤细胞，给了其它非优势肿瘤细胞喘息的空间，肿瘤突变负荷（TMB）就会变高，杀伤性T细胞浸润，免疫治疗的疗效自然就恢复了。
这其实给了我们很大的启示。靶向药耐药意味着“优势肿瘤细胞”不再存在，其它对药物不敏感的肿瘤细胞开始增殖生长。在不存在其它“优势突变”的情况下，曾经检测为驱动基因阳性的患者，并非不适合免疫治疗，相反，后线选择免疫治疗具有天然的合理性。
阿替利珠单抗+化疗+贝伐珠单抗是首个被批准用于EGFR阳性患者在靶向治疗失败后的免疫治疗联合方案。
Impower150研究入组了EGFR及ALK突变阳性的患者，2018年的ESMO-ASIA会议进一步公布了该研究中EGFR突变患者的探索性分析结果，提示阿替利珠单抗+化疗+贝伐珠单抗的疗效相比阿替利珠单抗+化疗或化疗+贝伐珠单抗都有显著的提高，既往接受过EGFR靶向治疗的患者仍能从四药联合治疗中获益。
欧盟2019年3月批准了这一4药联合方案的一线治疗，同时作为EGFR靶向耐药后患者的后线治疗。随着研究后续数据的公布，这一方案在EGFR突变患者中前景广阔。
不久前，度伐利尤单抗也在《Lung Cancer》杂志上公布了其用于EGFR/ALK靶向耐药后治疗的II期临床研究——ATLANTIC研究的总生存期（OS）数据。
ATLANTIC研究纳入IIIB或IV期经过至少两线治疗的非小细胞肺癌患者，给予度伐利尤单抗单药治疗，在EGFR/ALK阳性的患者中，PD-L1表达≥25％的患者中位总生存期为13.3个月；PD-L1表达<25％的患者中位总生存期为9.9个月。疗效上并不比EGFR/ALK阴性的患者差。
回到开头的问题，靶向治疗和免疫治疗联合，到底可不可行呢？
还是本次发表的这篇临床前研究，研究人员指出，EGFR抑制剂的使用可以增强PD-1/PD-L1单抗的疗效，提示EGFR靶向药或许可以和PD-1/PD-L1单抗联合使用。然而，这毕竟只是一篇临床前研究，其结论并不能直接应用于临床。在靶向联合免疫方案上，其实已经有了不少现成的临床研究数据。
先说结论，尽管只是I/II期临床研究，大部分靶向联合免疫方案都以失败告终。
吉非替尼（Keynote-021研究）、奥希替尼（TATTON研究）、克唑替尼（Checkmate-370研究）、劳拉替尼（JAVELIN Lung 101研究）联合免疫治疗都以严重副作用宣告结束，唯独厄洛替尼联合帕博利珠单抗（K药）或纳武利尤单抗（O药）的研究取得了较好的治疗效果，且副作用可耐受。
尽管只是I期研究，厄洛替尼联合免疫治疗“独树一帜”的疗效表现为联合方案保留了一丝希望。就目前的情况来说，突变阳性患者在耐药后选择免疫治疗是相对可靠的，此时，PD-L1表达和TMB均可作为预测疗效的指标。一线单药免疫在突变阳性的患者中已经被证明疗效欠佳，免疫联合靶向方案在不同药物组合间表现出不一致的疗效和副作用，仍需后续的研究数据作为补充。
“突变阳性的患者不能用免疫”这样的观点应该被重新审视了。事实上，突变阳性的患者相当幸运，相比阴性患者只有免疫可用，阳性患者既能用靶向治疗将肺癌变为慢性病，提高生活质量，也有使用免疫治疗获得长期生存甚至临床治愈的机会。
特别是耐药后无药可用的患者，莫要让错误的认知限制了从免疫治疗中获益的机会！
责任编辑：觅健科普君