真实世界研究显示，用好靶向用药，晚期肺癌患者可活过7年！
“像慢性病一样通过吃药来控制肺癌。”上海市胸科医院陆舜教授的这句话给广大肺癌患者打了一剂强心针。
但实际情况是，大部分肺癌靶向药，短短一两年的时间就会耐药！
那还怎么通过吃药来控制肺癌？在觅健平台是能看到几个患者服用了很长时间的靶向药，一般我们都把这个现象称为“奇迹”。奇迹是可遇不可求的，但科学家们正在试图从奇迹中找到规律，以下3个来自真实世界的研究表明，的确有一群长期生存的晚期肺癌患者，实现了像慢性病一样通过吃药来控制肺癌。
ALK抑制剂一代序贯二代
中位总生存期超过7年！
间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因突变是大家熟知的“钻石突变”，ALK基因融合突变在肺癌中发生率较低，仅为3%~5%，虽然占比不大，但针对ALK突变的研究进展很快，靶向药物层出不穷。
克唑替尼作为第一代ALK抑制剂早在2012年时就已获批用于一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC），Ⅲ期PROFILE 1014研究显示克唑替尼一线治疗的中位无进展生存期（PFS）为10.9个月。
随着二代ALK抑制剂上线，不断刷新着ALK阳性患者一线治疗的生存数据。以阿来替尼为例，作为NCCN指南中ALK阳性患者一线治疗优选方案，阿来替尼一线治疗的中位PFS达到空前的34.8个月（将近3年）。
一线PFS达到近3年已经算了不起，但在日本有一项真实世界的研究结果更让我们惊叹。有一群患者使用了克唑替尼序贯阿来替尼的方案，这群患者的中位总生存时间超过7年！
名词解释：序贯是指在一个治疗周期后紧接着使用另一种治疗方式。在上述研究中，总生存期超过7年的这部分患者，一线使用克唑替尼失败后使用阿来替尼继续治疗。
在2019世界肺癌大会（WCLC）上，来自日本的Satomi Watanabe教授口头汇报了这项研究及其数据。WJOG 9516L研究如下：
数据截止时，我们有了刷新认知的3个发现：
一线阿来替尼组的数据十分惊人，达到了40.11个月，刷新了早前34.8个月的研究记录。
一线克唑替尼治疗组中位OS为53.62（4年多）个月，而阿来替尼组中位OS还未达到！阿来替尼OS到底有多久呢？我们拭目以待。
对于克唑替尼治疗失败后选择阿来替尼的治疗组，这部分患者的OS为88.44个月，总生存时间达到了7.4年！
此次研究搜集的数据是2012年5月至2016年12月的真实世界数据，ALK抑制剂使ALK阳性非小细胞肺癌成为一种“慢性病”。
无独有偶，在一代药序贯二代药的试验中，另一项真实世界的研究数据也给肺癌患者带来了令人惊喜的长生存期。
这是一项来源于法国的真实世界研究（IFCT-1302 CLINALK），克唑替尼耐药后序贯二代ALK抑制剂塞瑞替尼患者的中位总生存期（OS）也长达7年多！
在这项回顾性研究中，将一线使用克唑替尼耐药后的ALK阳性NSCLC患者分为三组患者，分别采取最佳支持治疗、不使用第二代ALK抑制剂、使用二代ALK抑制剂（其中75%患者使用了塞瑞替尼）。我们可以看到，使用二代ALK抑制剂的这部分患者的中位总生存期（OS）达到了89个月，已经远远超出了五年的生存期限。
EGFR二代药序贯三代药
亚洲人群中位治疗时间长达4年
EGFR靶向药是EGFR阳性非小细胞肺癌患者的标准治疗。随着三代药奥希替尼的获批，EGFR靶向药物进入了“三代同堂”的时期，多种治疗药物的出现，使临床医生在制定治疗方案时拥有比以往更多的选择。但如何选择药物，能让患者收获更长的生存期，科学家们做了许多探索。
2018年10月19日，勃林格殷格翰公布了GioTag的研究结果，EGFR阳性患者一线使用阿法替尼耐药后，检测出T790M阳性的继续使用奥希替尼治疗，这群患者的中位治疗时间（TOT）达27.6个月，这表明，有50%的患者可以坚持治疗超过27.6个月。这种治疗顺序能够有效地延迟化疗，为患者带来持久的获益。
2019年CSCO大会上，周彩存教授报告了该研究的总生存（OS）和最新中位治疗时间（TOT）数据。
总人群的中位OS为41.3个月，中位TOT为28.1个月；2年生存率为80%；
在不同的亚组患者中，阿法替尼序贯奥希替尼治疗也显示出了明显了获益，特别是19外显子突变亚组患者，中位OS达45.7个月，中位TOT达30.6个月；
对亚洲患者亚组进行分析发现，对于EGFR T790M突变的亚洲非小细胞肺癌患者，阿法替尼序贯奥希替尼的中位TOT达46.7个月，将近4年。
EGFR靶向药在治疗肺癌患者中不可避免产生耐药，一线阿法替尼进展后使用奥希替尼的治疗顺序，为亚洲的患者带来可持续长达4年的治疗时间，但这样的治疗选择需要赌上的是二代药阿法替尼耐药后会不会出现T790M突变。
奥希替尼治疗EGFR突变患者
生存时间超过6年
2019年ESMO大会正式公布FLAURA研究的OS数据。结果显示，奥希替尼一线单药治疗EGFR突变患者的OS达到了38.6个月，比一代EGFR靶向治疗延长了近7个月（38.6 vs 31.8个月），这也是历史上单药OS最长，甚至超过3年的临床研究结果。
而在早前，美国的一项研究数据显示，有一半的晚期非小细胞肺癌患者在使用奥希替尼治疗后活过了6年以上！这是一项在2018年9月报道的关于奥希替尼耐药后的回顾性研究。
中位随访时间13个月后的结果显示，63%的患者仍存活，中位无进展生存期（PFS）8.4个月，自使用奥希替尼起的中位总生存期（OS）为25.2个月。值得注意的是，这些患者自确诊起的中OS为71.9个月，这表明有超过一半以上的肺癌患者活过了6年。
另一方面，在76例患者服用奥希替尼后疾病进展，其中47例患者耐药后继续使用奥希替尼，当中20例单药继续用，其余患者联合局部放疗、其他靶向药或PD1等等治疗。
21世纪初，随着第一个EGFR靶向药物吉非替尼的上市，肺癌开启了精准的靶向治疗时代。目前，靶向治疗已经成为晚期非小细胞肺癌患者最重要的全身治疗手段之一。以EGFR基因突变靶向治疗为例，尽管第一代EGFR靶向药疗效卓越，但患者通常在9个月-14个月就会出现疾病进展。肺癌患者难道会因此中断低毒高效的靶向治疗吗？并没有！从真实世界的研究数据可以看出，选择合适的治疗方案，靶向治疗可以为患者带来长久的生存期，这大大提高了患者对癌症治疗的信心。
靶向药选择之多，今天的这些研究告诉我们靶向药的出场顺序也很重要。先一代再序贯二代、三代，还是直接使用三代？目前主要有两种观点：
一、治疗之初应选用PFS最长的药物；
二、如果治疗初期就选用新一代EGFR\ALK抑制剂，如果出现耐药可能会为后续治疗带来难题。
针对第二个观点，有研究指出不同靶向药对不同位点有各自的抑制能力，在一线靶向药物耐药后，可以积极做基因检测，如果发现敏感位点突变就可用或联合的另一种靶药，此外也还有机会再用回上一代靶向药物，无限序贯，将获益最大化。
Anyway，办法总比困难多！
责任编辑：觅健科普君
[1]OA02.06 THE SEQUENTIAL THERAPY OF CRIZOTINIB FOLLOWED BY ALECTINIB : REAL WORLD DATA OF 840 PATIENTS WITH NSCLC HARBORING ALKREARRANGEMENT (WJOG9516L). Abstracts | IASLC 2019 World Conference on Lung Cancer
[2]Overall survival in patients with EGFR mutation-positive (EGFRm+) NSCLC receiving sequential afatinib and osimertinib：updated analysis of the GioTag study
[3]Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020;382(1):41‐50. doi:10.1056/NEJMoa1913662
4.Xiuning Le et al. Landscape of EGFR -dependent and -independent resistance mechanisms to osimertinib and continuation therapy post-progression in EGFR-mutant NSCLC.2018
5.Duruisseaux M, Besse B, Cadranel J, et al. Overall survival with crizotinib and next-generation ALK inhibitors in ALK-positive non-small-cell lung cancer (IFCT-1302 CLINALK): a French nationwide cohort retrospective study. Oncotarget. 2017;8(13):21903–21917. Published 2017 Feb 26. doi:10.18632/oncotarget.15746