【有机】JACS：千叶大学Takuya Hashimoto课题组实现有机碘催化的烯烃的分子间不对称羟胺化

β-氨基醇是天然产物和药物中的常见结构片段，并且在不对称合成中常作为手性辅基、配体和催化剂。目前，获得对映体富集的β-氨基醇的主要方法是烯烃的催化不对称分子间羟胺化，如Sharpless不对称羟胺化，但这类反应区域选择性差、毒性大且成本高，阻碍了其广泛应用。

近年来，手性有机碘(I/III)催化已成为非过渡金属条件下进行烯烃的立体选择性双官能团化的有力工具。然而，两个相同官能团将不可避免地被引入烯烃中（Figure 1a），除非将其中一个亲核试剂预先引入底物中。目前，该领域的主要挑战是烯烃的高区域和立体控制性的分子间异二官能团化。近日，日本千叶大学Takuya Hashimoto课题组开发了一种有机碘(I/III)催化的烯烃的不对称分子间羟胺化方法（Figure 1b），该成果发表于近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c11440）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者试图通过PhI(OAc)₂在反式-β-甲基苯乙烯的羟胺化中找出合适的氨基甲酸酯试剂（Table 1）。在最佳条件下，反式-β-甲基苯乙烯与N-(氟磺酰基)-氨基甲酸苄酯1a及其锂盐1a·Li反应，得到反式-噁唑烷酮2，观察到的顺式立体选择性和高区域选择性（>95:5）与提出的机理一致（Figure 1b）。在反应中，1a的苄基被乙腈和氨基甲酸酯试剂捕获产生副产物3-5；没有锂盐1a·Li时，收率降低；没有1a且单独用锂盐1a·Li时，基本不发生反应。乙腈可以清除氨基甲酸酯的苄基并溶解，1a·Li是合适的溶剂。在考察底物范围时，作者发现副产物4和5有时难以分离。因此，作者考虑引入氨基甲酸叔丁酯1b（Scheme 1b），以形成挥发性的异丁烯作为副产物。通过研究Fujita和Ishihara等人开发的基于乳酸的试剂，作者发现用手性试剂7进行羟胺化可以得到(4S,5S)-2（72%收率和93% ee）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

氨基甲酸酯的N-氟代磺酰基在羟胺化产物脱保护中起着重要作用（Scheme 1a）。(4S,5S)-2经酸解得到相应的游离氨基醇。通过对反应溶液研究发现，反应中会形成氨基磺酸9作为中间体。随后，作者对氨基甲酸酯的合成进行了优化从而确保其批量放大和稳定性（Scheme 1b）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

将未活化的反式和顺式烯烃转化为相应的β-氨基醇依然充满挑战。最初，作者考察了化学计量羟胺化的底物范围（Table 2）。苯乙烯、邻/对甲氧基苯乙烯均可以高收率和区域选择性（>95:5）得到相应的产物。TBS保护的肉桂醇反应得到氨基二醇13，具有优异的顺式选择性。非环芳基取代的顺式烯烃可以中等收率转化为15和16，而不影响顺式立体选择性（>95:5 dr）。茚、末端脂肪族烯烃、对称/反式和顺式脂肪族烯烃以及末端二烯均可以中等收率得到相应的产物。反式和顺式烯丙基硅醚进行羟胺化得到22和23，具有高区域选择性和顺式立体选择性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，将这些底物进行手性有机碘(III)介导的羟胺化反应。苯乙烯、对甲氧基苯乙烯、TBS保护的肉桂醇和1,3-壬二烯均以高对映选择性生成预期产物；顺式-芳基烯烃和脂肪族烯烃（顺式-脂肪族烯烃除外）均表现出中等的对映选择性。

接下来，作者将重点转移到实现有机碘(I/III)催化烯烃的分子间不对称羟胺化（Table 3）。通过研究催化剂的结构、反应条件和外源氧化剂，作者得出实现高催化选择性羟胺化的两种原理。基于含N,N-二异丙基酰胺侧链的5-甲基间苯二酚母核的手性有机碘催化剂，对获得良好的转化率和高对映性必不可少。含苄基侧链的催化剂25a对多种烯烃均表现良好，而甲基取代的催化剂25b对邻位取代的乙烯基芳烃表现更好。

对于电中性和缺电子的乙烯基芳烃，单过氧邻苯二甲酸镁六水合物（MMPP）表现最佳（Table 3a），该条件适用于对映选择性优异的卤代、烷基化、氧化和稠合乙烯基芳烃。伴随而来的是，反应会生成开环副产物（Table 3b）。在不存在有机碘催化剂时，副产物可能是乙烯基芳烃通过环氧化并与1a开环产生的，中等对映选择性意味着反应中间体水解为第二种途径。

对于缺电子如含有硝基、烷氧羰基、氰基、酰基、三氟甲基和磺酰基等吸电子官能团或邻位卤代乙烯基芳烃，利用Selectfluor作为氧化剂可以提高收率和对映选择性高（Table 3c）。对于邻硝基苯乙烯的羟胺化，利用催化剂25b得到含少量区域异构体的产物37。不论反应条件如何，利用反式和顺式-β-甲基苯乙烯进行催化羟胺化收率均较低。此外，当用Selectfluor耐受的末端脂肪族烯烃进行催化羟胺化可以得到含不同官能团的产物，收率和对映选择性均超过80%。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者通过“一锅法”反应直接得到未保护的氨基醇（Scheme 2）：通过PhI(OAc)₂进行苯乙烯的化学计量羟胺化得到(rac)-N-Boc-苯基乙醇胺55（eq 1）；利用对硝基苯乙烯进行催化不对称羟胺化/脱保护得到56（96% ee，eq 2）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

结语：

Takuya Hashimoto课题组报道了一种有机碘(I/III)催化的烯烃的高对映选择性分子间羟胺化方法，可以实现由芳基和烷基取代的烯烃合成对映体富集的β-氨基醇，该方法具有良好的对映选择性和区域选择性，并且无需过渡金属、苛刻条件或惰性气体保护。此外，作者还完成了脂肪族烯烃的首个高度区域和对映选择性分子间羟胺化。