甲状腺癌的靶向治疗进展

甲状腺结节和甲状腺癌（尤其是分化型甲状腺癌，DTC）的患病率上升，使人们对当今的疾病管理提出了质疑。文献已经检查了有关DTC管理的新建议，以提供有关疾病患者的风险分层和个性化治疗的指南。

靶向治疗可以为DTC患者提供更好结果，但是必须了解患者的疾病风险和其他因素。了解测序也很重要，因为除了靶向药物外，还有许多其他治疗类型。

美国甲状腺协会（ATA）的指南现在包括考虑对复发性疾病患者进行治疗前，应进行影像学和血清甲状腺球蛋白检查，激素治疗，如何考虑对患者进行临床试验，哪些患者应接受靶向治疗、以及针对复发和转移患者的新建议。对于甲状腺结节，ATA提供了有关初始评估和分子测试的指南。新指南还指出，在所有带有甲状腺结节的DTC病例中，为了进行危险分层，应对患者进行颈部超声检查。

甲状腺结节在DTC中的风险/获益

2016年的一项研究确定，可以通过颈部超声检查观察到的几个特征来确定DTC和甲状腺结节的风险。在具有较高风险的组织学表型和较高风险的乳头状甲状腺癌（PTC）变异，低分化癌或间变性癌的患者中，年龄的增长是关键特征。

尽管颈部超声检查的实用性，但该研究明确表明，该诊断工具仅旨在识别出甲状腺结节高风险的患者，而对识别癌症没有敏感性和特异性。相反，诊断患有恶性甲状腺肿瘤只能使用分子遗传学。

“大多数肿瘤学家都在拥抱使用下一代测序技术来寻找可能起作用的突变的方法。” 尽管大多数此类突变在数量上很少见，但与主要靶向VEGFR并可能产生更持久应答的酪氨酸激酶抑制剂相比，作用于这些靶标的疗法通常更具耐受性。这为患者提供了更多的治疗选择。” Frank P. Worden教授在接受采访时说。

甲状腺癌的分子标记

分子标记物有助于鉴别诊断和预后信息，从而有助于做出治疗决策。在某些情况下，已经可以使用患者独特疾病所需的靶向疗法，但许多针对甲状腺癌的靶向疗法仍在开发中。在用于治疗甲状腺癌的药物中，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）领先于其他类别的药物。

普雷西替尼（Pralsetinib，Gavreto）和selpercatinib（Retevmo，LOXO-292）靶向甲状腺髓样癌RET突变以及放射性碘难治的分化型甲状腺癌和间变性甲状腺癌（ATC）中的RET融合。现在，Pralsetinib已获得FDA的批准，可用于治疗12岁或12岁以上患有晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌且需要全身治疗的成人和儿童患者；

甲状腺髓样癌中的恩曲替尼（Rozlytrek）和拉罗替尼（Vitrakvi）靶向 NTRK 融合;

达拉非尼、维罗非尼在RAI难治性乳头状甲状腺癌中也显示出希望，并且达拉非尼+曲美替尼的组合已获FDA批准。

Selpercatinib

来自1/2 LIBRETTO-001期临床试验甲状腺癌队列的研究结果表明，RET突变型甲状腺髓样癌（MTC），无论先前是否接受凡德他尼或卡博替尼治疗，Selpercatinib都是一种有效且安全的治疗方法。

在55名患者的MTC队列中观察到的ORR为69％（95％CI，55％-81％）。回应包括9％的CRs和60％的PRs。在1年时，仍有86％的患者持续进行治疗。此外，在91％的患者中观察到了生化反应。中位随访14.1个月后，中位DOR为NE（95％CI，19.1-NE）。中位随访16.7个月后，中位PFS为NE（95％CI，24.4-NE）。1年PFS率为82％（95％CI，69％-90％）。

在先前接受过凡德他尼或卡博替尼治疗的患者中，ORR达到了73％（95％CI，62％-82％），其中包括11％的患者CR和61％的患者PR。1年时有91％的患者仍在继续缓解。此外，92％的患者在1年时无进展（95％CI，82％-97％）。在中位随访7.8个月后，该亚组的中位DOR为22.0个月。在中位随访11.1个月后，中位PFS为23.6个月（95％CI，NE-NE）。该人群的1年PFS率为92％（95％CI，82％-97％）。

维罗非尼

在一项2期临床试验中，维罗非尼在进展性，BRAF V600E阳性PTC的患者中表现出抗肿瘤活性，这些患者对RAI耐药且从未接受过多激酶抑制剂治疗。

该研究包括51名患者，根据他们是否接受过先前的VEGFR多激酶抑制剂治疗，将其分为两组。26例患者未接受VEGFR多激酶抑制剂的治疗（队列1），而接受25例VEGFR多激酶抑制剂的治疗患者（队列2）。队列1的患者中位持续时间为18.8个月，队列2的患者中位持续时间为12.0个月。

在队列1中，观察到总体反应率为38.5％（95％CI，20.2％-59.4％），均为PR。队列2中27.3％的患者（95％CI，10.7-50.2）达到PR，而且6个患者的SD持续至少6个月。

达拉非尼+曲美替尼

在一项100名患者的2期开放标签研究中，研究了达拉非尼+曲美替尼联合使用的疗效和安全性，其中16名患者为患有BRAF V600突变的ATC。

确认的ORR为69％（95％CI，41％-89％），1名患者CR，有10名获得PR。在分析时，有7名患者注意到了持续的反应。研究未达到中位DOR。对DOR的12个月估算为90％。生存率也被认为是研究的次要终点，截止数据时，中位PFS和OS均未达到。据估计，在12个月时，PFS率为79％，OS率为80％。

甲状腺癌未满足对精准医学的需求

来自治疗甲状腺癌的靶向疗法的临床试验数据导致FDA批准：selpercatinib作为RET融合阳性疾病的治疗，entrectinib用于NTRK融合阳性疾病的治疗，以及达拉非尼加曲美替尼的联合治疗BRAF V600突变的疾病。但是，一些靶标尚无药可用。

滤泡性甲状腺癌与RAS突变有关，目前尚无药可用。在甲状腺癌中，RAS突变是独特的，因为它们可以通过2种不同的途径激活，MAPK和PI3K / AKT途径。在约17％的RET阴性甲状腺肿瘤中发现了RAS突变，需要开发一种可靶向该突变的药物。ALK重排的甲状腺癌代表了该领域另一个未满足的需求。

微信号：auromcs

---