结节性硬化综合征：肺部受累的最新进展
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文章来源：von Ranke FM, Zanetti G, e Silva JL, et al. Tuberous Sclerosis Complex: State-of-the-Art Review with a Focus on Pulmonary Involvement. Lung. 2015. 193(5): 619-27.编译：杨先春 武汉科技大学附属汉阳医院
结节性硬化综合征（TSC）是一种常染色体显性遗传的高表型变异性神经皮肤病。其发病率大约为1/5000-10000(出生人数)。TSC的特点是累及全身器官的广泛错构瘤和良性或罕见的恶性肿瘤，常见于脑、皮肤、视网膜、肾脏、心脏和肺。受累及器官的广泛性反映了TSC1和TSC2基因在细胞增殖和分化调控过程中的作用。由于高达25%的患者的基因突变检测无法识别，因此临床诊断标准很重要。影像学是关键，因为它能够对TSC进行推定性诊断和明确疾病程度。TSC的常见表现包括皮质结节、室管膜下结节、白质异常、视网膜异常、心脏横纹肌瘤、淋巴管肌瘤病（LAM）、肾脏血管平滑肌脂肪瘤和皮肤病变。肺部受累包括LAM和少见的多灶性微小结节性肺细胞增生（MMPH），分别表现为囊和结节样病灶。最新文献表明，高达35%的女性TSC患者在CT上表现为肺LAM。女性TSC患者中，MMPH罕见，可与LAM伴行，亦或独立性肺部表现，后者相对少见。LAM的常见临床表现为呼吸困难和气胸，而MMPH通常无症状。本文旨在描述TSC的主要临床特征、影像学表现和病理学特点，重点是肺受累情况。概述：结节性硬化综合征（TSC）是一种以面部皮脂腺瘤、癫痫和精神发育迟滞（智力障碍）的临床三联征为典型特征，由基因决定的多系统神经皮肤综合征 。TSC是仅次于1型神经纤维瘤病的第二常见的斑痣性错构瘤病，是胚胎发育早期细胞分化、增殖和迁移功能障碍的结果。最常受累器官为大脑、皮肤、肾脏、肺、视网膜和心脏[2]。TSC最早的症状包括心脏肿瘤和脑皮质结节，出生前即可见。通过脑皮质结节或室管膜下结节、白质异常（WM）、视网膜异常、心脏横纹肌瘤、淋巴管肌瘤病（LAM）和肾血管平滑肌脂肪瘤（AML）等典型表现可进行推定性诊断，尤其是伴有皮肤病变时[5]。TSC呈常染色体显性遗传，文献报道新生儿发病率为1/5000-10000 。外显率约为95%，但临床表现轻重不一，且仅7%-37%的患者有阳性家族史。对TSC家族的广泛连锁分析显示该综合征呈异质性，且归因于TSC1（染色体9q34）和TSC2（染色体16p13）两条不同染色体的基因突变：其肿瘤抑制基因可分别促进错构瘤蛋白和结节蛋白的表达。基因突变导致细胞生长的调控异常，从而导致全身肿瘤的发生。尽管最新治疗进展对发病率有所改善，但该病预后仍很差，近40%的患者35岁以前死亡[5]。正常组织中发现TSC1或TSC2的致病性基因突变的证据足以诊断TSC，且与临床表现无关。由于高达25%患者的基因突变其基因检测无法识别，因此，临床诊断标准仍然很重要 。TSC的临床诊断基于至少有两个主要标准或一个主要和两个次要标准（表1）。影像学在提示或证实TSC的诊断以及确定病变程度方面有重要的辅助作用。本综述旨在描述TSC的临床特点、影像学表现和病理特征，重点是肺部受累情况。表1结节性硬化综合征诊断标准[7，11]主要特征色素减退斑面部血管纤维瘤指甲（甲周）纤维瘤鲨皮斑视网膜错构瘤大脑皮质结节室管膜下结节室管膜下巨细胞星形细胞瘤心脏横纹肌瘤淋巴管肌瘤病肾血管平滑肌脂肪瘤次要特征皮肤“碎纸屑样”斑（Confetti白斑）牙釉质凹陷齿龈纤维瘤视网膜色素缺失斑多发肾囊肿肾外错构瘤（非肾错构瘤）脑白质放射移行线明确诊断：两个主要特征或一个主要特征和两个或两个以上的次要特征。可能诊断：一个主要特征和一个次要特征。可疑诊断：一个主要或两个或多个次要特征。【肺部表现】淋巴管肌瘤病LAM是一种以平滑肌细胞（LAM细胞）异常增殖为特征的少见疾病。LAM常见于TSC患者即TSC-LAM，但也可见于罕见的散发形式（S-LAM），可累及肺部、胸导管、腹膜后和肾脏。S-LAM与TSC2基因突变有关，是TSC的另一种形式。S-LAM几乎只见于育龄期妇女。TSC-LAM常见于TSC1或TSC2基因突变患者。据报道，TSC-LAM也可见于男性，但S-LAM基本不见于男性。文献报道，TSC患者的LAM患病率为1-3%，但TSC女性患者中LAM患病率可能更高（高达35%）。TSC-LAM的发病率大约是S-LAM的5倍。LAM的平均诊断年龄为35岁，患病风险以每年约8%的速度递增。这两种类型中，疾病的病理特征是平滑肌细胞束的弥漫性间质增生和肺实质的囊性改变。显微镜下，平滑肌样细胞（LAM细胞）是以不成熟的纺锤体细胞簇的形式存在的，这些纺锤体细胞染色有平滑肌肌动蛋白、孕酮受体和黑色素细胞标记HMB-45。LAM的特征是弥漫分布的、边界清楚的薄壁肺囊肿。LAM的临床特点：运动时进行性呼吸困难、反复气胸、腹部和胸部淋巴结病，以及腹部肿瘤，包括AMLs和淋巴管肌瘤病。约80%的TSC患者可见肾AMLs，而S-LAM患者肾AMLs发生率为60%。肺LAM患者常见咯血，量少。肺功能检测常提示阻塞性改变，较少表现为限制性模式。LAM的诊断基于以下任何一项CT特征性表现：肾AML、乳糜胸或乳糜腹水的放射学和/或病理诊断、淋巴管肌瘤病的病理诊断、LAM淋巴结受累和TSC的诊断。血管内皮生长因子D是一种淋巴管生成因子，对LAM的诊断具有较高的敏感性和特异性。欧洲呼吸学会指南建议所有18岁的TSC女性患者或30-40岁正常的患者应进行高分辨率计算机断层扫描（HRCT）检查。有TSC和无法解释的呼吸症状的患者，无论年龄大小，均应进行HRCT筛查。LAM的临床进程呈缓慢而渐进性发展，最终可导致呼吸衰竭。一项69名患者的研究显示10年生存率约为79%，TSC的存在并不影响生存率。在该样本中，中位死亡年龄为48岁。另有研究表明，无移植10年存活率约为86%。HRCT上典型的LAM特征可进行推定性诊断，且可避免肺活检。包括全肺均匀分布薄壁（厚3 mm）圆形囊肿（图1）。肺间质通常正常，偶可见网状高密度影，可能提示淋巴阻塞引起的间质水肿[20]。囊肿和小气道之间的沟通是通过CT呼气相采集时囊肿大小的减小来提示的。气胸和乳糜性胸腔积液是肺LAM的两个主要并发症（图2）。39%-53%的患者可见气胸，60%-81%的患者气胸发生于病程中。LAM复发性气胸的风险大于70%。乳糜胸不太常见，发病率约为14%，确诊后的患者发病率为22%-39%。有学者认为LAM是一种低级别转移性肿瘤，受累患者的血液、尿液、乳糜液、支气管肺泡灌洗液和淋巴系统中可见LAM细胞循环支持这种转移潜能学说[。在WHO分类中，LAM归类为恶性上皮性肿瘤中的间质肿瘤。
图1：女，42岁，TSC相关LAM。上肺野（a）及下肺野（b）轴位CT肺窗图示两肺弥漫均匀分布多发薄壁囊肿。
图2：女，52岁，突发右侧胸痛伴呼吸困难。轴位CT肺窗（a）和冠状位重建m-MIP图示多发大小不一薄壁囊肿，提示LAM（肺淋巴管平滑肌瘤病）伴右侧气胸。HRCT上LAM的鉴别诊断包括其他囊性疾病，如肺朗格汉氏细胞组织细胞增多症（PLCH）、Birt-Hogg-Dube综合征（BHDS）和淋巴间质性肺炎（LIP）。PLCH的囊肿大小不一，通常壁较厚且形态各异。与LAM相比，囊肿主要分布于中上肺野，不存在于肋膈角。肺间质中结节的存在多提示PLCH。但值得注意的是TSC-LAM合并MMPH（多灶性小结节性肺细胞增生）中也可见多发微结节。BHD的囊肿通常较薄、囊腔较大，且呈不对称分布，主要分布于下肺胸膜下和叶间裂区。LIP典型表现为散在囊肿和间质改变，如网状结节和磨玻璃样密度影。LAM中气胸比BHDS和PLCH中更常见（病例报道发生率10-25%），偶可为这些疾病仅有的表现形式。皮肤和肾脏受累常见于TSC-LAM和BHD。与TSC相关的肿瘤常为良性相比，BHDS具有更高的肾细胞癌（RCC）的风险。多灶性小结节性肺细胞增生MMPH是TSC中第二常见的肺部表现。这是一种以沿肺泡间隔分布、边界清晰的、多中心的II型肺泡细胞结节状增生为特征的罕见疾病。免疫组化染色HMB-45的缺失表明其组织学改变与LAM的肺部病变不同。据报道，MMPH常见于患有TSC和TSC-LAM的男性和女性患者，也可见于S-LAM的女性患者。临床表现包括呼吸困难、咳嗽和轻中度低氧血症。与LAM不同，MMPH不活跃且不会进展。HRCT上MMPH的特征是全肺随机分布的多发实性结节或毛玻璃结节影，大小2-10 mm不等（图3）。尽管MMPH和粟粒性转移或肉芽肿性病变之间的鉴别可能很困难，但TSC患者应考虑MMPH。
图3：男，46岁，TSC。轴位CT肺窗图示两肺小结节状毛玻璃影。推理诊断为MMPH（多灶性微小结节性肺细胞增生）。其他胸部表现TSC罕见胸部受累表现包括累及纵隔或胸导管的LAM，以及主动脉瘤或肺动脉瘤。神经系统表现：神经系统并发症，包括癫痫和智力障碍，是TSC患者发病的主要原因。癫痫最常见，见于80-90%的患者。癫痫常见于1岁以内（多见于最初几个月）。约30%的TSC儿童有严重智力障碍。除了学习障碍外，自闭症谱系障碍、注意力缺陷和其他神经行为异常也可发生。脑皮质结节脑皮质结节是大脑皮质良性错构瘤，认为是细胞分化和迁移异常所致[33]。其见于95%的TSC患者，且与该综合征的神经表现密切相关。尽管95%的脑皮质结节是多发性的，但在罕见的病例中亦可见孤立性结节。磁共振成像（MRI）在脑皮质结节的检测和特征方面优于CT。脑皮质结节通常见于边缘区，T1WI呈低信号，T2WI呈高信号（图4b）。室管膜下结节室管膜下结节是TSC患者另一种常见的错构瘤病变形式。室管膜下结节常见于脑室表面，但最常见于Monro孔附近的尾丘脑沟。CT有助于室管膜下结节的检测，因为与皮质结节相比，室管膜下结节（88%）常表现为钙化。MRI上，室管膜下结节T1WI呈中等信号，T2WI呈等或高信号。室管膜下巨细胞星形细胞瘤室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGAs）是起源于室管膜下的结节病变，通常在20岁以前缓慢生长。由于SEGAs生长缓慢，很少侵犯脑实质，且出血或坏死少见，预后通常较好[31，37]。约15%的患者可出现脑积水。CT上SEGAs表现为低至等密度病变，位于Monro孔附近可伴有不同程度的钙化。MRI上，与皮质信号相比，T1WI呈低至等信号，T2WI呈等至高信号（37，38）（图4a）。MRI对比增强比CT显示更佳。
图4A：男孩，13岁，TSC患者，智力障碍伴强直性癫痫发作。矢状位T1WI对比增强图（a）示邻近孟氏孔侧脑室壁结节灶，提示巨细胞星形细胞瘤（长箭头）；轴位MRI-FLAIR序列（b）示右侧颞叶、枕叶多发高信号皮质结节（短箭头）。白质异常白质异常包括伴有皮质结节、放射状移行线和囊状白质病变相关联的脑表面异常。MRI上，脑表面白质异常T1WI呈低信号，T2WI呈高信号。囊状白质病变位于深部白质，通常在侧脑室附近；其在MRI所有序列中均表现为与脑脊液信号相似的境界清晰的小灶性的病变。脑表面白质异常反映髓鞘脱失或胶质增生反应，囊样病变则是反映白质的囊样变性或血管周围间隙扩大。肾脏表现：肾血管平滑肌脂肪瘤AMLs是最常见的肾脏间质肿瘤；80%为偶发，以中年女性最常见。剩余20%病例与TSC相关，其中70-80%的患者可见肾AMLs。与偶发病变相比，TSC中的AMLs见于年轻人，病变倾向多发、较大和双侧发病；且病变更易生长，需要手术切除。AMLs常为偶然发现，可表现为腹痛、恶心、呕吐和发烧。常见的临床表现包括腹部可扪及肿块、腹部压痛、血尿、贫血、休克、高血压和肾功能衰竭。这些症状和体征通常是由肿瘤的占位效应和出血引起的。肾脏AMLs最警惕的并发症是其异常的血管系统的破裂出血，包括动脉瘤破裂。破裂的概率取决于动脉瘤本身，而这与AML的大小有关。影像上，肿瘤大小等于或大于4 cm，动脉瘤大小等于或大于5 mm，可作为破裂的预测因素，且具有较高的灵敏度和特异性 。超声上，AMLs表现为边界清晰的强回声病变。CT可通过肿瘤内大量脂肪的显示来明确诊断。在非增强扫描图像上CT值测量<-20Hu是特征性表现（图5）。MRI所有序列中，含大量脂肪成分的AMLs与脂肪信号一致；T1WI上信号明显高于正常肾实质，T2WI上呈均匀高信号更有代表性。经选择性脂肪抑制序列前后获得的图像进行比较时，其显示的病变内脂肪最可靠。In-phase（同相位）和out-of-phase（反相位）成像的使用也很有帮助。值得注意的是，肾AMLs，特别是乏脂性肾AMLs与RCC的影像学表现有明显重叠。
图5A：女，53岁，TSC患者，腹痛伴腹部扪及包块。轴位CT平扫（a）和对比增强（b）图示双肾多发含脂肪肿瘤，提示AML（血管平滑肌脂肪瘤）。肾囊肿TSC患者可出现肾囊肿或多囊肾病。与AMLs不同的是肾囊肿常见于小儿。肾囊肿一般无症状，但更常见的是引起高血压、肾衰竭和腹膜后出血。TSC的典型US、CT和MRI表现是年轻患者双肾多发性肾囊肿。肾细胞癌TSC中肾细胞癌少见，发病率约为2-4%。但该发病率高于普通人群。平均发病年龄为28岁，比一般人群早约25岁。TSC患者中RCC表现呈显著的女性优势、多灶性和双侧性特征。文献报告过多种细胞类型的肾癌，包括透明细胞癌、乳头状癌和嫌色细胞癌，因亚型不同其CT表现各异。透明细胞癌是最常见的亚型，CT增强上呈典型的高强化；MRI上T1WI呈低至等信号，T2WI呈等至高信号。因肿瘤内存在的大量脂肪，其在MRI反相位图上可表现为显著的信号减低。15%的肿瘤可出现囊变；10-15%可见钙化。皮肤病表现：儿童期任意时间段均可见特征性皮肤病变，其检测对TSC的诊断具有重要意义。最常见的病变是色素减退斑、血管纤维瘤、鲨皮斑、前额斑和甲周纤维瘤[49]。口腔表现多见，主要表现为纤维组织增生（血管纤维瘤）和牙釉质凹陷。色素减退斑、血管纤维瘤、甲周纤维瘤、鲨皮斑、皮肤“碎纸屑样”斑（Confetti白斑）和牙釉质凹陷是TSC最新诊断标准的一部分。色素减退斑是TSC最早出现的征象。该斑通常一端为圆形，另一端为锥形。约90%的TSC患者有一个以上的色素减退斑；40%的患者有五个以上的结节，常出现于出生最初几年内。结节长期保持稳定，成年后变得不明显。由多发细小（1-2毫米）色素沉着不足的斑点组成的一种独特类型色素沉着斑，称为皮肤“碎纸屑样”斑（Confetti白斑），常见于幼儿的四肢，约30% TSC患者可见。这些浅淡的皮肤斑是由黑色素缺乏引起的。面部血管纤维瘤（图6），既往称为皮脂腺瘤，约75%的TSC患者中可见[。面部血管纤维瘤通常发生于3-4岁，整个青少年期病变数量和大小有增加，成年期后变得相对稳定，常表现为malar区的红色小丘疹，具有所谓的“蝴蝶样分布”。
图6：男孩，13岁，TSC患者，面部多发血管纤维瘤。鲨皮斑是一种不规则形的、稍厚的、稍隆起的、柔软的肤色斑，常见于腰背部，由纤维组织形成。“shagreen”这个名词是指一种皮革，经过鞣制后可产生类似鲨皮的绿色旋钮。这是TSC的特征表现，约40%的患者可见。其在儿童早期发病，可能是该病的最早征兆。甲周纤维瘤（Koenen's肿瘤）是位于脚趾甲周围和下方的结节性病变（90%），或者位于指甲，相对少见（56%）。约20%的患者可见，是最后出现的皮肤病变，常见于青春期或成年期。75%的病例可见多发性甲周纤维瘤。其他表现：心脏横纹肌瘤是一种良性横纹肌肿瘤，也是儿童最常见的心脏肿瘤（45%）。约75%的肿瘤发生在1岁之前，且可见于出生前。心脏横纹肌瘤在TSC中很常见，文献报道发病率为50-65%；40-80%的心脏横纹肌瘤患者有TSC。肿瘤约60%见于儿童，20%见于成人，伴有TSC，这种差异源于肿瘤的自发消退，特别是在6岁以前。大多数横纹肌瘤无症状，少数可引起心律失常和/或心力衰竭。超声心动图是儿童心脏横纹肌瘤的主要诊断方式；在该检查下，心脏横纹肌瘤表现为多发性结节性病变（或单发病变，少见），呈边界清晰的椭圆形高回声。在肿瘤的侵犯范围和大小方面MRI可以提供更多信息，尤其是在老年患者和超声心动图不理想的情况下。组织学上腹膜后LAM与肺LAM一致，TSC-LAM患者发病率高达20%。有临床意义的病变少见。症状包括腹部肿胀或不适、淋巴水肿和下肢感觉异常。影像上发现腹膜后厚壁或薄壁囊性病变，提示梗阻性淋巴管扩张。腹膜后LAM可伴有腹膜后淋巴结肿大，胸导管扩张，腹水和胸腔积液。骨骼异常包括囊样病变、颅骨内板骨质增生、骨质硬化改变、新生骨膜化骨形成、指骨囊性变和脊柱侧凸。囊样病变常表现为不规则环形病变，可见硬化缘。颅骨异常由颅骨骨密度增高所致的斑片状硬化组成，常于青春期后发生，顶骨最常见。这些变化是由颅骨内板和板障骨小梁增生所致。TSC患者脊柱肿瘤报道罕见，主要为骶尾部和颈部脊索瘤。TSC可见各种肝脏病变，包括肝肿大、AMLs、脂肪瘤、错构瘤和纤维瘤。大多数肝AMLs为散发性。TSC中肝AMLs的发生率为13%，远低于肾AML。病变通常较小且多发，超声、CT和MRI上可见脂肪成分是其影像学特征。但US上很少呈低回声，可能是因为肿瘤内脂肪含量很小。CT和MRI对比增强可见不同程度强化。MRI化学位移成像（同相位和反相位）可用于显示肝AML的脂肪成分。总结TSC是最常见的多系统神经皮肤综合征之一。TSC表型不同，临床和影像学表现各异。即使没有可疑的临床表现，如存在典型病变，如皮质结节、室管膜下结节和大脑白质异常、心脏横纹肌瘤、肾AML、皮肤病变和肺LAM，也应怀疑TSC。认识TSC的各种临床和影像学特征，对于作出推定性诊断以及确定疾病的程度至关重要；它也有助于疾病治疗的决策。编辑：李伟