TROP-2 ADC药物临床实验总览

近日，云顶药业在中国提交了其TROP2-ADC药物---注射用戈沙妥组单抗的上市申请，治疗既往接受过至少2线治疗的转移性三阴乳腺癌患者。

人滋养层细胞表面糖蛋白抗原（TROP-2），又名肿瘤相关钙信号转导子2（TACSTD2），是TACSTD2基因的蛋白质产物，是在人类癌症中高度表达的I型细胞表面糖蛋白。由于TROP-2在多种实体瘤中广泛表达，因此它成为ADC研发的新兴热门靶点。

目前，在clinicaltrials上注册与TROP-2 ADC药物相关的临床实验有28个，国内临床注册的有5家。

由于正常组织中Trop-2也有表达，因此抗Trop-2 ADC的毒性是非常重要的问题。然而从已有的临床前数据和多数正在进行临床实验来看，Trop-2 ADC的剂量限制毒性与有效载荷密切相关，似乎与靶向抗原无关。

DS-1062a在三阴性乳腺癌的研究（NCT 03401385）

Datopotamab deruxtecan (DS-1062a) 是一种靶向TROP2抗体偶联DXd的ADC，ROPION-PanTumor01是一项针对TNBC的1期临床试验，在21例接受datopotamab deruxtecan治疗的可评价患者中，通过盲法独立中心评价，初步客观缓解率（ORR）为43%。

在2021年1月8日数据截止时，5例患者确认完全或部分缓解（CR/PR），另有4例CR/PR等待确认。疾病控制率（DCR）达95%。在TNBC队列中，观察到的datopotamab deruxtecan安全性与之前在该试验的非小细胞肺癌（NSCLC）队列中报道的安全性一致。

Trodelvy在上皮癌的I/II期研究（NCT01631552）

Sacituzumab govitecan（Trodelvy）是一种靶向Trop-2抗体偶联SN-38的ADC。该临床实验第一阶段在25名患者中对13种不同的上皮性肿瘤检测了IMMU-32的安全性和耐受性。这项研究包括不同肿瘤类型的患者，包括乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌等。

在研究结束时，有2名患者获得部分应答（PR），16名患者病情稳定（SD），其中6例存活15-20个月以上。在该研究中，没有治疗相关的4级毒性，3级毒性仅限于腹泻（n=1）、疲劳（n=3）和中性粒细胞减少（n=2）。结果显示，IMMU-132总体上是一种耐受性良好的治疗药物。

第二阶段在不同类型肿瘤的研究结果如下：

Trodelvy在乳腺癌患者的Ⅱ期研究

结果显示，69名患者中，2名患者有完全应答，19人有部分响应。本组临床受益率（本研究定义为完全缓解+部分缓解+病情稳定≥6个月）为46%。中位缓解期为8.9个月，中位总生存期为16.6个月，中位无进展生存期为6.0个月。≥3级的不良事件包括贫血（14%）、腹泻（13%）、白细胞减少（16%）和中性粒细胞减少（39%）。

Trodelvy在尿路上皮癌患者的I/Ⅱ期研究

6名患者中有3名有临床显著反应, 无进展生存期6.7-8.2个月, 总生存期7.5个月+到11.4个月+。6名患者中有2名经历了3级不良反应（腰痛和菌血症），未观察到4级不良反应。

Trodelvy在NSCLC患者的Ⅱ期研究

54名转移性NSCLC患者中，临床受益率（本研究定义为完全缓解+部分缓解+病情稳定）≥4个月）为43%。此外，治疗的中位响应持续时间为6个月，中位总生存期为9.5个月，中位无进展生存期为5.2个月。

关于毒性，≥3级的不良反应包括腹泻（7%）、疲劳（6%）、中性粒细胞减少（4%）、恶心（7%）和中性粒细胞减少（28%）。

Trodelvy在SCLC患者Ⅱ期研究

在另一项转移性小细胞肺癌患者的研究中，与基线CT相比，60%的患者显示肿瘤缩小，临床受益率为34%（本研究定义为完全缓解+部分缓解+稳定疾病≥4个月）。中位总生存期为7.5个月，中位无进展生存期为3.7个月。

关于毒性，≥3级的不良反应包括包括贫血（6%）、腹泻（9%）、疲劳（13%）和中性粒细胞减少（34%）。

Trodelvy在尿路上皮癌的II期研究（NCT03547973）

TROPHY 是一项单臂、国际多中心II期临床研究，该研究共招募了112 例曾接受铂类化疗和PD-1或PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性UC。

研究结果显示，112例疗效可评估患者的ORR为 27.7%，其中5.4%的患者达到CR，22.3%的患者达到PR。中位缓解持续时间（mDoR）为7.2个月(95%CI：4.7-8.6)。最常见不良反应(发生率＞25%)包括中性粒细胞减少、恶心、腹泻、疲劳、脱发、贫血、呕吐、便秘、食欲减退、皮疹和腹痛。

Trodelvy在三阴性乳腺癌的III期研究（NCT 02574455）

ASCENT是一项国际性、开放标签III期临床研究，共入组了529例既往接受过至少2种化疗（包括紫杉醇）的复发难治转移性三阴乳腺癌患者。

治疗组中位PFS为5.6个月（4.3~6.3），化疗对照组为1.7个月（1.5~2.6），Trodelvy治疗组可使疾病进展风险降低59%。在次要终点方面，Trodelvy明显改善了患者OS（12.1 vs 6 .7个月)，患者死亡风险降低52%，治疗组的ORR为35%（82/235），而化疗对照组仅为5%（11/233）。

安全性方面，相对于对照组，3级以上治疗相关不良事件主要包括中性粒细胞缺乏症（51% vs 33%）、腹泻（10% vs 1%）、白细胞减少症（10% vs 5%）、贫血（8% vs 5%）和粒细胞减少性发热（6% vs 2%）。

PF-06664178在晚期实体瘤患者的研究（NCT02122146）

PF-06664178是一种靶向Trop-2的抗体偶联Aur0101（一种auristatin微管抑制剂）的ADC，目前已终止了临床开发。在已进行的1期临床研究中，31例转移性实体瘤患者接受了递增剂量（0.15-4.8mg/kg）的PF-0664178治疗。31例中11例病情稳定，没有完全或部分响应。

关于毒性，在3.6mg/kg剂量下， 33%的患者出现剂量限制性毒性，毒性为4级中性粒细胞减少和3级黏膜炎症。在4.2mg/kg剂量下，1/1（100%）患者出现剂量限制性毒性，3级黄斑丘疹。在4.8mg/kg剂量下，8名患者中有4名（50%）出现剂量限制性毒性，包括4级发热性中性粒细胞减少、4级中毒性表皮坏死松解、4级脱水和3级皮疹。

参考文献：

1.      Clinicaltrials.gov

2.      Targeting Trop-2 in solid tumors: future prospects. Onco Targets Ther. 2019; 12: 1781–1790.