血培养 MSSA，选择万古、利奈还是头孢唑啉？
金葡菌是人类重要的致病菌，是社区与院内获得性菌血症的首要病原菌之一。本文重点探讨 MSSA 血流感染抗菌方案的合理选择。
探讨之前介绍相关术语和一个病例：
MSSA：甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌
MRSA：甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌
β 内酰胺类：指化学结构中具有 β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床常用的青霉素类与头孢菌素与碳青酶烯类等
耐青霉素酶的青霉素类：简称耐酶青霉素，主要有甲氧西林、萘夫西林、氯唑西林、苯唑西林等，他们有个共同的特点，其 β-内酰胺环不易被青霉素酶所水解破坏，目前 90% 以上的金葡菌产青霉素酶，此类青霉素素对于产青霉素酶的金葡菌仍有疗效，所以又称作抗葡萄球菌青霉素类。
MSSA：甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌
MRSA：甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌
β 内酰胺类：指化学结构中具有 β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床常用的青霉素类与头孢菌素与碳青酶烯类等
耐青霉素酶的青霉素类：简称耐酶青霉素，主要有甲氧西林、萘夫西林、氯唑西林、苯唑西林等，他们有个共同的特点，其 β-内酰胺环不易被青霉素酶所水解破坏，目前 90% 以上的金葡菌产青霉素酶，此类青霉素素对于产青霉素酶的金葡菌仍有疗效，所以又称作抗葡萄球菌青霉素类。
病例：
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入院第 3 天血培养 4 管标本同时报 MSSA（如下图：血培养与药敏）。
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目前诊断：MSSA血流感染，感染灶暂时不明，头孢西丁治疗后仍有发热，抗菌方案必须调整，应该选择万古霉素、利奈唑胺还是头孢唑啉？
指南教材怎么说？
2011 年美国感染病学会（IDSA）治疗 MRSA 感染临床实践指南 [3]：
治疗 MSSA 菌血症与 MSSA 感染性心内膜炎，β 内酰胺类明确优于万古霉素。
万古霉素是治疗 MRSA 感染的基石，但是其有效性存在一些质疑，主要是其慢杀菌作用、新兴的耐药菌株与可疑的 MIC「漂移」；
体外试验发现万古霉素比 β 内酰胺类杀菌更慢，特别是在更高接种量时（107-109菌落单位）。
治疗 MSSA 菌血症与 MSSA 感染性心内膜炎，β 内酰胺类明确优于万古霉素。
万古霉素是治疗 MRSA 感染的基石，但是其有效性存在一些质疑，主要是其慢杀菌作用、新兴的耐药菌株与可疑的 MIC「漂移」；
体外试验发现万古霉素比 β 内酰胺类杀菌更慢，特别是在更高接种量时（107-109菌落单位）。
2015 年西班牙感染病学会与临床微生物学会：金葡菌血流感染与心内膜炎指南 [5]：
原发性MSSA血流感染选择氯唑西林（B-Ⅰ）；
原发性MRSA血流感染选择万古霉素（B-Ⅱ）；
利奈唑胺仅用于不能接受以上治疗者（B-Ⅱ）。
原发性MSSA血流感染选择氯唑西林（B-Ⅰ）；
原发性MRSA血流感染选择万古霉素（B-Ⅱ）；
利奈唑胺仅用于不能接受以上治疗者（B-Ⅱ）。
2020 年 PPID 9e [6]（感染病学的经典教材）：
MSSA 感染首选耐酶青霉素或一代头孢；
MRSA 感染首选万古霉素或达托霉素。
MSSA 感染首选耐酶青霉素或一代头孢；
MRSA 感染首选万古霉素或达托霉素。
耐酶青霉素为什么是首选？
金葡菌血流感染的死亡率较高，近几十年来并无明显改观，所以治疗仍是挑战。治疗 MSSA 血流感染，耐酶青霉素与一代头孢类是欧美指南共识一致认为的「金标准」，而所谓的「王牌」 —— 万古霉素与利奈唑胺地位较低，这是为何？
已有体外研究发现与 β 内酰胺类相比，万古霉素对 MSSA 分离株体外活性较差 [4]。同时多个研究发现用万古霉素治疗 MSSA 菌血症或感染性心内膜炎临床预后更差，初始糖肽类（包括万古霉素等）治疗则并发症更多 [8-12]。
2003 年有个大样本回顾性多中心的临床研究 [13]，共招募到 505 例金葡症血症患者，其中 146 例为 MSSA 菌血症，结果发现与萘夫西林（耐酶青霉素类）比较，万古霉素治疗复发率更高，治疗 MSSA 菌血症萘夫西林优于万古霉素（图2）。
图2 萘夫西林与万古霉素治疗MSSA菌血症预防持续性菌血症与恶化的疗效比较
2015 年有前瞻性队列研究纳入了 122 家医院的 5784 例 MSSA 血流感染，结果发现与万古霉素治疗相比，接受 β 内酰胺类治疗可降低 35% 的死亡率（(HR, 0.65; 95% CI, .52–.80)，耐酶青霉素或一代头孢治疗的死亡风险更低（HR, 0.57; 95% CI, .46–.71)。研究结论是：治疗 MSSA 血流感染 β 内酰胺类优于万古霉素 [16]。
需要注意的药品说明书上利奈唑胺并无治疗金葡菌血流感染的适应症，相关研究较少，2005 年有比较研究发现利奈唑胺的疗效并不劣于万古霉素。
讨论与小结：
讨论：
部分临床医生心目中认为进口药、高档药是「因为最贵，所以最好」，治疗 MSSA 想当然的认为万古霉素、利奈唑胺是「王牌」、是首选，但是目前高质量的临床研究证据表明，耐酶青霉素与一代头孢疗效更佳，应作为首选。[13]万古霉素仅用于青霉素、头孢类过敏者，利奈唑胺则地位更低。
治疗 MSSA 的王牌应该是耐酶青霉素与一代头孢，而万古霉素、利奈唑胺只是治疗 MRSA 的王牌。从细菌耐药角度考虑，应该减少万古霉素、利奈唑胺这类特殊限制级抗生素的不合理应用，以减缓耐药性的发展，延缓人类无药可用的抗生素末日的来临。
从药物经济学角度考虑，耐酶青霉素与一代头孢类价格低廉，可明显减轻医疗负担。
小结：
- MSSA 菌血症首选耐酶青霉素与一代头孢类，万古霉素、利奈唑胺不作为首选；
金葡菌血症非常复杂，复发率死亡率较高，需要多学科协作，感染灶控制与引流非常重要；
抗菌疗程：无并发症的血培养转阴后 14 天，有并发症的疗程至少 4-6 周。
金葡菌血症非常复杂，复发率死亡率较高，需要多学科协作，感染灶控制与引流非常重要；
抗菌疗程：无并发症的血培养转阴后 14 天，有并发症的疗程至少 4-6 周。
策划 | 小舒克 绪国
作者 | 李勇 苏州市立医院
参考文献
1. Small PM, Chambers HF. Vancomycin for Staphylococcus aureusendocarditis inintravenousdrugusers.AntimicrobAgentsChemother. 1990;34:1227–31.
2. Fernandez Guerrero ML, de Gorgolas M. Comparative activity of cloxacillin andvancomycin against methicillin-susceptible Staphylococcus aureus experimen-tal endocarditis. J Antimicrob Chemother. 2006;58:1066–9.
3. Liu C, Bayer A, Cosgrove SE, Daum RS, Fridkin SK, Gorwitz RJ, Kaplan SL, Karchmer AW, Levine DP, Murray BE, J Rybak M, Talan DA, Chambers HF; Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children. Clin Infect Dis. 2011 Feb 1;52(3):e18-55.
4. LaPlante KL, Rybak MJ. Impact of high-inoculum Staphylococcus aureus on the activities of nafcillin, vancomycin, linezolid, and daptomycin, alone and in combination with gentamicin, in an in vitro pharmacodynamic model. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:4665–72.
5. Gudiol F, Aguado JM, Almirante B, et al. Diagnosis and treatment of bacteremia and endocarditis due to Staphylococcus aureus. A clinical guideline from the Spanish Society of Clinical Microbiology andInfectious Diseases (SEIMC). Enfermedades Infecc Y Microbiol Clínica. 2015;33:625, e1–625.e23
6. John E. Bennett, Raphael Dolin, Martin J. Blaser. Mandell Douglas and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 9th Edition. 2019.
7. Naber C, Baddour L, Giamarellos-Bourboulis E, et al. Clinical consensus conference: survey on gram-positive bloodstream infections with a focus on Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis. 2009;48: S260–S70.
9. Stryjewski ME, Szczech LA, Benjamin DK Jr., et al Use of vancomycin or first-generation cephalosporins for the treatment of hemodialysis dependent patients with methicillin-susceptible Staphylococcus aureusbacteremia. Clin Infect Dis 2007; 44:1906.
10. Chang FY, Peacock JE Jr., Musher DM, et al Staphylococcus aureus bacteremia: recurrence and the impact of antibiotic treatment in a prospectivemulticenter study. Medicine(Baltimore)2003;82:3339.
11. Kim SH, Kim KH, Kim HB, et al Outcome of vancomycin treatment in patients with methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia.Antimicrob Agents Chemother 2008; 52:1927.
12. Lodise TP Jr., McKinnon PS, Levine DP, et al Impact of empirical therapy selection on outcomes of intravenous drug users with in fective endocarditis caused by methicillin-susceptible Staphylococcusaureus. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51:37313.
13. Chang F-Y, Peacock JE, Musher DM, et al. Staphylococcus aureus bacteremia: recurrence and the impact of antibiotic treatment in a prospective multicenter study. Medicine (Baltimore). 2003;82:333–339.
15. 利奈唑胺药物说明书.
16. Shorr AF, Kunkel MJ, Kollef M. Linezolid versus vancomycin for Staphylococcus aureus bacteraemia: pooled analysis of randomized studies. J AntimicrobChemother. 2005;56:923–929.