方法|后期C(sp3)-H氧化甲基化

引言

第一作者是Kaibo Feng
通讯作者是M. Christina White
该研究报道了后期氧化C(sp3)-H甲基化,该方法具有非常好的应用性,可以用于复杂化合物、药物的后期甲基化
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 简介
药物化学中存在“魔术甲基效应”,特别是邻近(α)杂原子引入甲基,已被证明可以显著提高生物活性分子的效力。
从上图例子中,可以看到,分子中甲基化后,药理活性发生了显著的差别,甲基化比其母体活性甚至高达两千多倍!
但是,现存的甲基化方法,适用范围窄,并且在复杂化合物中难以应用。
为此,作者开发了一个区域选择性和化学选择性俱佳的氧化C(sp3)-H甲基化方法,该方法适用于药物和天然化合物的后期官能团化。
作者试图通过羟化的中间体,以氧化方式接近N-和O-杂环中的C(sp3)-H甲基化,随后形成亚胺或氧鎓离子并进行甲基化(图1b)。
在这个过程中,主要解决的问题有:
1)对映选择性
2)位点选择性
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反应探索

反应探索与优化,作者选择N-芳基丁内酰胺2为模型底物,探索该反应:
以吡啶四氢吡咯锰络合物1为催化剂,发现在反应式所列标准条件下,可以获得甲基化为主产物的结果,即化合物3为主产物
如果没有三甲基铝这个甲基化试剂,则反应后,不生成甲基化产物3,主产物为羟基化合物4a;如果过氧化氢当量加大,则会生成氧化产物4b为主产物
作者尝试了不同的羟基活化试剂,都可以得到中等收率的甲基化产物3,并且发现结果以DAST或BF3OEt2为最佳试剂,分离收率分别为64%和63%
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适用范围

经过上述条件探索,获得最佳反应条件
作者将该方法应用于不同类型的底物:
结果表明,在最优反应条件下,该方法适用于广泛的N杂环化合物,反应具有良好的选择性;另外在O杂环化合物中,也可以顺利进行选择性甲基化
进一步的,作者将该方法拓展应用在药物的后期修饰中:
大量的应用事例,证明该方法在药物后期甲基化修饰中的良好应用
这将极大地推进药物的研发进程

评述

这是一篇相对而言非常简短的文章,但是,却能够发表在顶刊《Nature》上,足见该研究的重要意义
化解 chem,一起全合成
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