该研究报道了后期氧化C(sp3)-H甲基化,该方法具有非常好的应用性,可以用于复杂化合物、药物的后期甲基化药物化学中存在“魔术甲基效应”,特别是邻近(α)杂原子引入甲基,已被证明可以显著提高生物活性分子的效力。
从上图例子中,可以看到,分子中甲基化后,药理活性发生了显著的差别,甲基化比其母体活性甚至高达两千多倍!但是,现存的甲基化方法,适用范围窄,并且在复杂化合物中难以应用。为此,作者开发了一个区域选择性和化学选择性俱佳的氧化C(sp3)-H甲基化方法,该方法适用于药物和天然化合物的后期官能团化。作者试图通过羟化的中间体,以氧化方式接近N-和O-杂环中的C(sp3)-H甲基化,随后形成亚胺或氧鎓离子并进行甲基化(图1b)。
反应探索反应探索与优化,作者选择N-芳基丁内酰胺2为模型底物,探索该反应:
以吡啶四氢吡咯锰络合物1为催化剂,发现在反应式所列标准条件下,可以获得甲基化为主产物的结果,即化合物3为主产物如果没有三甲基铝这个甲基化试剂,则反应后,不生成甲基化产物3,主产物为羟基化合物4a;如果过氧化氢当量加大,则会生成氧化产物4b为主产物作者尝试了不同的羟基活化试剂,都可以得到中等收率的甲基化产物3,并且发现结果以DAST或BF3OEt2为最佳试剂,分离收率分别为64%和63%
适用范围
结果表明,在最优反应条件下,该方法适用于广泛的N杂环化合物,反应具有良好的选择性;另外在O杂环化合物中,也可以顺利进行选择性甲基化进一步的,作者将该方法拓展应用在药物的后期修饰中:
大量的应用事例,证明该方法在药物后期甲基化修饰中的良好应用这是一篇相对而言非常简短的文章,但是,却能够发表在顶刊《Nature》上,足见该研究的重要意义