廖宁教授：HER2阳性乳腺癌关键临床研究汇总 / 开普饭

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2021全国乳腺癌大会暨CSCO乳腺癌年会召开，听廖宁教授讲述HER2 乳腺癌治疗进展。

人表皮生长因子受体2阳性（HER2 ）乳腺癌是一类侵袭性强、恶性度高的乳腺癌亚型，抗HER2靶向药物的出现极大地改善了该类型乳腺癌患者的治疗结局。回顾过去，哪些临床研究改变了HER2 乳腺癌的临床实践？未来应该如何进一步优化治疗方案？

4月10日，在2021全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌年会上，广东省人民医院廖宁教授回顾了改变HER2 乳腺癌临床决策的关键研究，并介绍了该领域最新研究进展。

图1.HER2 乳腺癌关键研究历程

HER2 早期乳腺癌的辅助/新辅助治疗关键研究

曲妥珠单抗辅助治疗显著改善HER2 早期乳腺癌预后

BCIRG006研究、NSABP B-31/NCCTG N9831研究和HERA研究表明，曲妥珠单抗辅助治疗可以显著改善HER2 早期乳腺癌预后。

图2.曲妥珠单抗辅助治疗显著改善预后

BCIRG 005/006等五项研究显示，HER2 早期乳腺癌患者接受曲妥珠单抗辅助治疗后可以达到和HER2-患者相似的总生存期（OS）。

图3.HER2 早期乳腺癌患者曲妥珠单抗治疗后OS与HER2-相似

新辅助化疗后non-pCR辅助强化治疗

新辅助治疗后未获病理学完全缓解（non-pCR）的患者存在高复发风险。Techno研究、

GeparQuinto GBG44研究、NeoALTTO研究、NSABP B-31研究以3年无病生存（DFS）、3年无事件生存（DFS）或5年无复发间隔（RFI）为评价指标，结果显示non-pCR患者的预后均差于pCR患者。

图4.新辅助治疗后non-pCR患者存在高复发风险

廖宁教授团队研究发现，中国HER2 乳腺癌患者存在巨大的异质性。与HR-/HER2 乳腺癌相比，HR /HER2 乳腺癌具有更多的基因扩增，而在新辅助治疗后non-pCR的患者往往是低拷贝数人群。另外团队还发现TP53 LOF突变和Ki67初始状态是预测HER2 乳腺癌患者新辅助治疗获得pCR的重要生物标志物。

图5.中国HER2 乳腺癌患者存在巨大的异质性

KATHERINE研究使用T-DM1替代曲妥珠单抗对复发风险较高的患者进行新辅助治疗，

结果显示T-DM1将乳腺癌复发或死亡风险降低了50％。

图6.KATHERINE研究

辅助治疗的优化

APHINITY研究是一项多中心、随机、双盲、Ⅲ期研究，旨在探索帕妥珠单抗曲妥珠单抗辅助治疗能否改善HER2 早期乳腺癌患者的预后。结果表明双靶化疗组较单靶化疗组显著改善4年和6年无浸润性疾病生存（iDFS）率，为HER2 早期乳腺癌的辅助治疗带来双靶新选择。

图7.APHINITY研究

ExteNET研究探索了曲妥珠单抗序贯奈拉替尼在HER2 早期乳腺癌中辅助治疗的疗效，结果是这一辅助治疗方案可以带来明确的获益。

图8.ExteNET研究

降阶梯的治疗策略（去蒽环）

TRAIN-2研究是降阶梯代表性研究，证实无论是否使用蒽环类药物，新辅助化疗双靶治疗HER2 乳腺癌均获得较高的pCR率。

图9.TRAIN-2研究

第二个降阶梯关键研究APT研究是一项在淋巴结阴性、肿物≤3 cm的HER2 早期乳腺癌小肿瘤患者中进行的紫杉醇联合曲妥珠单抗辅助治疗的单臂研究，患者7年DFS率为93%。

图10.APT研究

HER2 晚期乳腺癌治疗关键研究

HER2 晚期乳腺癌一线治疗关键研究

CLEOPATRA研究是一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在探索在曲妥珠单抗联合化疗基础上，增加帕妥珠单抗是否能够进一步改善HER2 晚期乳腺癌患者的预后。8年随访结果显示，双靶联合化疗组的8年OS率达到37%，对照组仅为23%。

图11.CLEOPATRA研究

LUX-Breast1研究、NEfERTI-T研究、NCIC CTG MA.31研究证实，在HER2 晚期乳腺癌治疗中，曲妥珠单抗优于小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。

图12.曲妥珠单抗治疗HER2 晚期乳腺癌优于小分子TKI

PHOEBE研究是一项全国多中心随机对照临床研究，纳入HER2 晚期乳腺癌患者，患者按1:1比例随机分配接受吡咯替尼卡培他滨或拉帕替尼卡培他滨治疗。结果显示，吡咯替尼卡培他滨的中位无进展生存期（PFS）为12.5个月，较拉帕替尼卡培他滨组延长5.7个月。

图13.PHOEBE研究

HR /HER2 晚期乳腺癌

对于HR /HER2 晚期乳腺癌，TANDEM研究、EGF 30008研究、ELECTRA研究、PERTAIN研究显示，内分泌治疗抗HER2治疗可以显著延长患者PFS。

图14.内分泌治疗抗HER2治疗HR /HER2 晚期乳腺癌显著延长PFS

EMILIA研究评估了T-DM1在HER2 晚期乳腺癌二线治疗中的疗效，结果显示，T-DM1组的中位PFS是9.6个月，拉帕替尼卡培他滨组为6.4个月(HR=0.65，95%CI：0.55-0.77，P＜0.001)。基于该研究结果，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐T-DM1作为HER2 晚期乳腺癌二线治疗首选方案。