抗癫痫“老药”的“新技能”：强力逆转小脑共济失调

近日，厦门大学医学院神经科学研究所王鑫教授团队在《国家科学评论》（National Science Review）上发表题为“SNX14 deficiency-induced defective axonal mitochondrial transport in Purkinje cells underlies cerebellar ataxia and can be reversed by valproate”的研究成果。该研究首次从轴突线粒体运输这一全新视角揭示了一类遗传性共济失调（spinocerebellar ataxia, autosomal recessive 20, SCAR20）的发病机制，并发现抗癫痫药--丙戊酸大幅度减缓模型小鼠的疾病进程，具有较强的转化应用价值，有望为共济失调提供新的治疗手段。

共济失调是一类以运动协调性紊乱为主要特征的神经系统症状，临床表现包括步态不稳、丧失平衡、吞咽困难、眼球运动异常、肌张力受损等。其中，遗传性共济失调具有高度的临床和遗传异质性，病死率和病残率较高，约占神经系统遗传性疾病的10%～15%，目前此类疾病的治疗仍为世界难题。2014-2015年，两个国际研究团队分别报道了一种新型遗传性共济失调-SCAR20 [1, 2]，SCAR20患者表现为早发性小脑萎缩和严重的运动失衡，全基因组测序结果发现该病是由SNX14基因突变所致，但具体发病的机制未知，治疗更无从谈起。

该研究通过构建多个Snx14条件性敲除小鼠模型，证实引起SCAR20的“罪魁祸首”是小脑浦肯野细胞的自发性死亡（图1），浦肯野细胞死亡产生的细胞碎片激活小胶质细胞，继而进一步促进浦肯野细胞死亡，形成恶性循环。至终末期，浦肯野细胞几乎消亡殆尽。

图1. SCAR20模型小鼠小脑浦肯野细胞（红色）大量缺失

浦肯野细胞是脊椎动物脑内体积最大的神经元之一，其树突分支极其精细、复杂，每个神经元可接受来自上游2万个颗粒细胞的轴突投射，如此庞大的细胞“机器”运作需要巨大的能量供应，同时对能量缺乏异常敏感。该研究通过对小脑进行系统的组学分析和功能学研究，证实浦肯野细胞的线粒体功能缺陷、活性氧自由基过度产生。作为细胞的“能量工厂”，线粒体功能受损对能量需求旺盛的浦肯野细胞无疑是致命打击。

机制方面，SNX14通过与微管剪切蛋白Spastin相互作用发挥功能，SNX14缺陷导致Spastin蛋白降解，从而影响神经元轴突中微管的正常剪切，破坏微管结构动态性，进而使依赖微管运输的“货物”（线粒体等细胞器）“派送”异常，导致浦肯野细胞因细胞能量供应障碍而死亡。

该研究团队进一步从改善轴突运输和线粒体功能入手寻找治疗的药物。丙戊酸作为抗癫痫常用药而被人们熟知，其临床应用已接近60年，药效及安全性较为明确。值得一提的是，丙戊酸在神经元轴突重塑和生长方面具有重要调控作用，利用丙戊酸这一功能，研究人员尝试对SCAR20模型小鼠进行治疗。在持续1个月的治疗后，小鼠的共济失调表型得到了大幅度改善（改善74%），浦肯野细胞死亡被显著抑制（死亡减少52%），神经炎症明显减弱，同时线粒体运输和功能也得到一定恢复。受到丙戊酸在SCAR20模型小鼠上良好治疗效果的鼓舞，研究团队期望进一步在临床试验中评价丙戊酸“老药新用”的可能性，让SCAR20患者早日受益。另外，进一步评价丙戊酸是否适用于其它类型的遗传性共济失调（尤其以浦肯野细胞死亡为特征的），也将是未来研究的一个重要方向。

图2. SCAR20发病的分子/细胞学机制及治疗示意图

厦门大学医学院助理教授张洪峰和博士生洪育娟共同完成主要实验工作，为文章的共同一作，王鑫教授为文章通讯作者。本研究工作得到国家自然科学基金、国家重点研发计划项目、福建省自然科学基金、厦门大学校长基金的资助和支持。（生物谷 Bioon）

参考文献

1.Akizu N, Cantagrel V, Zaki MS, et al. Biallelic mutations in SNX14 cause a syndromic form of cerebellar atrophy and lysosome-autophagosome dysfunction. Nat Genet 2015;47(5):528-34. doi: 10.1038/ng.3256.

2.Thomas AC, Williams H, Seto-Salvia N, et al. Mutations in SNX14 cause a distinctive autosomal-recessive cerebellar ataxia and intellectual disability syndrome. Am J Hum Genet 2014;95(5):611-21. doi: 10.1016/j.ajhg.2014.10.007.