综述 | 肝脂肪变性背后的秘密组织——肠道微生物组、血浆代谢组和肝脏转录组
本文由卡内斯坦编译，董小橙、江舜尧编辑。
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导 读
多组学的联合研究为揭示肠道微生物组与肝脂肪变性之间的关系提供了新的方法。
论文ID
原名：The Intestinal Microbiome, Plasma Metabolome and Liver Transcriptome-A Conspiracy Driving Hepatic Steatosis
译名：肠道微生物组、血浆代谢组和肝脏转录组——肝脂肪变性背后的秘密组织
期刊：Hepatology
IF：14.079
发表时间：2019年
通信作者：Rohit Loomba
通信作者单位：NAFLD Research Center, Division of Gastroenterology, University of California at San Diego, La Jolla, CA 92093-0887
评论内容
长期营养过剩导致甘油三酯在肝脏细胞堆积。这其中涉及的脂质代谢通路已经基本清楚。长期营养过剩和肝脂肪变性相关已基本确定，但其中涉及的信号通路目前尚不完全清楚。原因有二：一是涉及其中的信号通路太多，二是大多数牵涉其中的信号通路一般认为与代谢无关。传统的研究方式是对单个分子或通路进行验证分析，难以获得覆盖多通路的全局视角。因此，难以确定占主要地位和决定性地位的通路究竟是哪些。显然，基于多通路的大数据集分析能够提供所需的全局视角。这种方法可以从不同角度对数据进行分析、不需要构建假设，并能够直接发现与特定表型相关的诸多通路。这种方法的一个主要缺陷是数据分析不同可能会获得不同的相关通路。因此，所获的分析结果需要经实验验证。
最近，Hoyles等报道了一项针对非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者群的数据驱动的研究。研究人员测定和分析了粪便宏基因组、血浆和尿液的代谢组以及肝脏的宏转录组，并用细胞实验、人体到小鼠的肠道微生物组定殖（FMT）实验对分析结果进行了验证。本研究有两点需要读者给与足够重视：一、研究人员选取的患者是曾经接受过肥胖手术的女性NAFLD患者（西班牙44人，意大利61人）。二、肝脏样本采集与接收肥胖手术之时；粪便和体液样本采集于几周之前，且两者的采集时间也相差几周。在采集样本的这段时间内，患者的体重减轻了5-10%。因此，我们认为本研究所采集的样本并不能代表状态稳定的NAFLD患者。另外，研究人员也未记录患者样本采集时的BMI、术前体重减轻的幅度、肝硬化的阶段等关键数据。
作者首先将不同患者的肠道微生物组、血浆代谢组和肝脏转录组进行配对比较，然后利用多组学数据联合对发现的相关性进行验证。低微生物基因丰度（MGR）与肝脂肪变性、丙氨酸转氨酶、C反应蛋白呈强负相关（与BMI无关）。血浆转录组中，支链氨基酸（亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸）的浓度与肝脂肪变性呈强正相关；胆碱和磷酸胆碱的浓度与肝脂肪变性呈弱正相关。在肝脏转录组中，3000个基因与脂肪变性成正相关，3000个基因与脂肪变性呈负相关。而与高MGR正相关的1800个基因与3000个与脂肪变性负相关的基因高度重合。进一步分析与高MGR正相关、与脂肪变性负相关的1800个基因发现，这些基因参与到大量免疫通路中，如蛋白酶体相关通路、吞噬体相关通路、干扰素抵抗相关通路、胰高血糖素信号通路以及对细菌和病毒感染的免疫反应通路。
为验证微生物群是否是脂肪变性的原因以及血浆代谢组是否参与其中，研究人员对小鼠进行了FMT实验。研究人员首先将3个脂肪变性3级患者和0级患者的粪便分别管饲到接受了7天抗生素处理的野生型小鼠。正常饲养两周后发现，肝脏甘油三酯总含量显著升高，且供体微生物组与小鼠血浆支链氨基酸和氧化三甲基胺浓度存在统计学相关性。最后，基于所有数据分析，研究人员发现，苯乙酸（苯丙氨酸的分解产物）可能具有促进脂肪变性的作用。向原代人肝细胞培养基中加入苯乙酸，会导致脂肪变性加剧和脂质代谢基因上调。而人体本身和细菌的酶类都可将苯丙氨酸分解成苯乙酸。
虽然样本选择存在严重偏好性，但本研究所获得结果的确让人眼前一亮。多组学数据的联合分析找到NAFLD患者中的一组高度相关的机体反应：低微生物组多样性、特定肝脏转录信号通路和支链氨基酸浓度。但读者需要注意：（1）FMT并未导致肝脏脂肪变性发生较大变化，差异的生物学意义更是难以确定；（2）苯乙酸能够加剧肝脏细胞脂肪变性的实验缺少对照，无法排除结果是否是其他因素导致。结合数据，作者认为肠道微生物组在肝脏脂肪变性过程中具有关键作用。因为微生物组能够改变代谢组，使其具有促进肝脏脂肪变性的功能。这一假设进一步丰富了微生物组能够产生促炎症产物（如脂多糖）的理论。单纯基于作者的数据得出这样的假设是否合理呢？我们注意到，有多项研究支持这一假设。比，NAFLD患者和单纯肥胖患者的微生物群的确存在差异；而在已经确诊NAFLD的患者中，肝纤维化晚期的患者与纤维化0-2期患者的肠道微生物组也不同。这说明NAFLD与肠道微生物组的确存在相关性。另外，近期一项基于双胞胎的突破性研究显示，肠道微生物代谢产物（如3-4羟基苯乳酸）能够将NAFLD患者肝脂和肝纤维化的共同的基因效应联系起来。但我们必须认识到，对大数据集分析不可避免地会产生一些相关性，本研究的结果还需要进行更加严格的实验和临床验证。最后，肠道微生物组是否是肝脂肪变性-NASH-肝硬化和肝癌这一进城的原因目前仍尚不清楚。如果是的话，基于微生物组或微生物代谢产物的疗法将可以用于逆转NAFLD的进展。
评 论
这是一篇评论文章。作者对一项开拓性研究的亮点和缺点分别进行了解读。肠道微生物组和NAFLD之间的关系错综复杂。多组学联合使用进行数据采集和分析、进而对获得的重要相关性进行严格实验验证，这种策略能够全面系统地研究肠道微生物组和NAFLD之间设计的分子和信号通路。
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