【人物与科研】兰州大学许鹏飞课题组Org. Lett.：有机小分子催化与光催化接力催化串联反应不对称合成多手性中心、多环吲唑骨架
导语
探索新的合成策略和方法、简洁高效地构筑C-C和C-X键、快速合成复杂目标分子是有机合成化学家痴迷的领域。过去几十年中，有机化学家发现和发展了许多新型反应、催化剂、催化体系；而如果能够将各种催化体系实现兼容并蓄地融合到一起，则可以充分利用各催化体系中的优势实现目标化合物简洁高效的构筑。过去几十年中，通过有机小分子实现的不对称催化串联反应已经取得了极大的发展；通过单电子转移过程，可见光催化可以实现传统方法难以实现的化学键构筑，使其在有机合成中作为一颗冉冉升起的新星越来越受到合成化学家们的重视。而不对称光催化中，由于自由基活性高、背景反应强、副反应多等特点使其在实际应用中一直存在很多挑战。如果能够结合有机小分子在手性控制方面的优势和光催化在C-X键的构筑中的长处，实现有机小分子和光催化的接力不对称催化串联反应，则可以简洁高效的实现复杂手性化合物分子骨架的合成。近日，兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室许鹏飞老师课题组报道了有机小分子/光催化经过三步连续反应操作实现了不对称接力催化串联反应，一锅构筑了五个手性中心、五根化学键的多环吲唑骨架。该研究成果发表在Org. Lett.上（DOI：10.1021/acs.orglett.1c01559）。
许鹏飞教授课题组简介
许鹏飞老师课题组长期从事氨基酸不对称高效合成、有机小分子催化、可见光氧化还原催化、不对称催化串联反应、新型浮选剂开发等方向，已取得了一系列研究成果；目前已经在Chem. Rev., Acc. Chem. Res., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem., Int. Ed., ACS Catal., CCS Chemistry, Science China Chemistry, Chem. Commun., Org. Lett.等期刊上发表论文240余篇，在Wiley出版社出版学术专著“Catalytic Cascade Reaction”；主持包括国家自然科学基金重点项目与面上项目在内的国家级科研项目近二十项；在应用研究领域，密切联系地方企业、关注企业技术需求，为金川集团等地方企业提供了有力的帮助与指导；承担大型国企委托项目十余项，获授权国家发明专利八件。
许鹏飞教授简介
许鹏飞教授（Professor Peng-Fei Xu）, 兰州大学萃英特聘教授、博士生导师、享受国务院政府特殊津贴；1987、1992与1998年分别于兰州大学获得学士、硕士与博士；在台湾中兴大学，日本名古屋大学先后进行博士后研究、客座研究员与访问教授；作为第一完成人于2010、2014、2019年先后获两项甘肃省自然科学一等奖与科技进步一等奖；2013年获兰州大学师德标兵、陇原师德先进个人；2014年度获全国宝钢优秀教师奖；2016年度获兰州大学国华杰出学者奖；以第二完成人获甘肃省教学成果一等奖两项。
前沿科研成果
通过不对称三步顺序反应过程对映选择性构筑拥有五个连续手性中心、多环吲唑骨架
图1
（来源：Org. Lett.）
过去几十年中，通过有机小分子催化实现的不对称催化串联反应取得了极大的发展并广泛的应用于构筑复杂分子。可见光氧化还原催化由于自由基活性较高、背景反应较强、副反应较多使得在光催化体系中手性控制较为困难。当前比较成熟的体系主要依托于协同催化和手性金属配合物的策略。尽管不对称光催化取得了一些发展，但目前成熟的策略也存在很多挑战，如：1）底物局限较大；2）化学键构筑效率不高；3）手性控制策略单一等问题。因此，迫切需要探索新的手性控制方法从而利用光催化产生C-X键的优势来构筑目标化合物分子。结合作者在有机小分子催化串联反应的基础和在可见光氧化还原中的探索，作者提出设想：通过有机小分子/光催化接力催化串联反应，通过手性诱导传递过程实现在光催化中手性保持或者控制过程。而实现这一设想也存在很大的挑战：1）有机催化与光催化在同一个反应体系中的兼容性；2）如何选择一个高效的有机催化剂实现高立体选择性中间体的构筑从而避免在光催化反应中消旋化。基于前期工作基础，作者首次设计合成了新型吲唑衍生α,β-不饱和羰基化合物2作为亲核/亲电合成子与简单易得的肉桂醛1作为起始原料在手性二级胺的作用下完成了不对称有机催化串联反应，紧接着将中间体衍生为自由基引发剂与受体3，首次以高产率、高对映选择性、高非对映选择性通过有机/光催化接力串联反应实现了多环、多手性中心吲唑骨架的构筑。在确定了最优反应条件之后，作者对底物范围进行了考察。不管是取代的肉桂醛还是取代的吲唑衍生物2都可以得到满意的结果。此外，杂环衍生的肉桂醛如呋喃基也可以以较高的产率得到目标化合物。
底物拓展：
图2
（来源：Org. Lett.）
机理验证:
为了进一步证实该反应的实用性，作者首先进行了放大量实验：在标准反应条件下，当反应放大20倍时仍能以较高的产率、对映选择性和非对映选择性得到目标化合物。此外，在标准条件下向该反应体系中加入TEMPO自由基捕获试剂，目标产物无法得到，证实该过程为自由基过程；荧光量子产率实验不支持链增长过程（图3）。
图3
（来源：Org. Lett.）
最后作者提出可能的反应机理：
图4
（来源：Org. Lett.）
首先，底物2a与肉桂醛1在手性二级胺催化剂的作用下经过亚胺-烯胺活化完成了Aza-Michael/Michael加成反应得到手性中间体3a’，完成小分子催化循环；在Wittig试剂的作用下3a’可以转化为3a。在光催化中，光敏剂在受到光照激发产生氧化态中间体，该中间体在汉斯酯的作用下还原产生Ir(II)。在磷酸和光催化剂的共同作用下，经过PCET（质子耦合电子转移）过程还原3a产生ketyl自由基，完成自由基串联环化反应得到中间体D，D攫取H得到E，E再经过分子内酯交换过程得到目标产物。同时4被光敏剂氧化得到5，5再经过质子转移得到6完成催化循环过程。
总结：
综上所述，兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室许鹏飞教授课题组报道了有机小分子/光催化的接力不对称催化串联反应，成功构筑了多元并环、五个连续手性中心（其中一个为氧杂季碳手性中心）的吲唑骨架化合物。作者首次合成了新型吲唑衍生α,β-不饱和羰基化合物作为亲核/亲电合成子,与简单易得的肉桂醛作为起始原料,成功实现有机/光催化接力催化串联反应。在该过程中可以高效构筑多个C-C和C-X键、多个连续手性中心，进一步证实了作者在有机小分子/光催化接力不对称催化串联反应通过手性诱导过程策略的普适性。此外，作者通过详细的机理研究证实了该反应为自由基过程具有良好的底物兼容性且可以实现克级规模制备。该研究得到国家自然科学基金、甘肃省重大专项以及教育部“111”计划项目的大力支持；相关研究成果发表在Org. Lett.上。兰州大学张加露博士生是该论文的第一作者，胡秀琴副教授和许鹏飞教授为本文的通讯作者。