中国首个高选择性MET抑制剂赛沃替尼来了！众星闪耀全国上市会，共话MET基因变异癌症的诊疗新进展

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国内首款MET抑制剂到来，引领中国MET靶向治疗新时代。

2021年8月8日，阿斯利康与和黄医药共同开发的MET抑制剂赛沃替尼（商品名：沃瑞沙，曾用名：沃利替尼）全国上市会在上海隆重召开，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授、吉林省肿瘤医院程颖教授担任本次会议主席，多位国内肺癌领域知名专家学者及院士级大咖也参与本次上市会，共同回顾了我国首个高选择性MET抑制剂从研发到正式获批上市的全过程，并交流和分享了MET基因变异癌症检测治疗的相关进展和重要临床意义。

上市会启动仪式（向左滑动查看更多图片）

陆舜教授在致辞中表示：“赛沃替尼能够取得研发成功，并与国际上同类药物实现了同步上市，填补了国内MET14号外显子跳跃突变的靶向治疗空白，让中国肺癌的精准治疗走上了一个新台阶。”

上海交通大学附属胸科医院院长潘常青教授表示：“MET14号外显子跳跃突变肺癌的治疗此前处于困局之中，患者病情进展快、预后相对较差，且缺乏针对性的靶向药物，而陆舜教授带领的国内多中心临床研究历时五年，突破重重障碍，证明了赛沃替尼良好的疗效和安全性。”

程颖教授在线上致辞中指出：“赛沃替尼从药物合成、研发、申报再到成功获批，全程都体现了中国速度，且近年来不断有重要成果登上学术会议或知名期刊。未来希望有更多患者得到获益，实现'治疗奇迹’。同时也希望赛沃替尼能尽快纳入国家医保目录，以惠及更多国内患者。”

中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授在致辞中表示：“赛沃替尼的研究成功，证明了MET14号外显子跳跃突变这一治疗靶点在肺癌中的价值，随着它的获批上市，临床实践中可以进一步探索其疗效、安全性和最佳的应用组合。”

四川大学华西医院卢铀教授在致辞中认为：“赛沃替尼获批上市，对改善MET14号外显子跳跃突变患者的生存和生活质量有重要意义，这是临床工作者非常欢迎的，希望赛沃替尼能够尽快纳入医保，为更多患者带来福音。”

广东省人民医院吴一龙教授在致辞中谈到：“肺癌的精准治疗引领着所有癌症的精准治疗，而MET14号外显子跳跃突变是全球癌症治疗关注的热点，与同类药物相比，赛沃替尼是临床研究唯一入组肺肉瘤样癌患者的药物，因此也引领了国际潮流。本次获批还是一个开始，希望未来赛沃替尼能够更快地治疗MET扩增患者，满足临床的迫切需求。”

“重大新药创制”国家重大科技专项技术副总师、中国科学院陈凯先院士在讲话中，高度评价了赛沃替尼的全球首次获批，“赛沃替尼是国家1类创新药，是国内首个、目前唯一获批上市的全新一代高选择性MET抑制剂药物，它的获批体现了中国创新药物不断提升的研发水平，也是中国本土生物医药公司和全球制药公司合作开发药物的重要里程碑。赛沃替尼有望成为首个代表中国走向全球的肺癌靶向创新药物，为MET突变患者带来更多获益。”

陈凯先院士

赛沃替尼有望站上国际舞台

从实践出真知，

回顾赛沃替尼的获批上市征途

赛沃替尼注册临床研究主要研究者（leading PI）陆舜教授以一例真实案例作为开场，回顾了MET基因异常的发现史及相关药物的研发历程。MET基因异常目前被认为与多种癌症发生发展有关，其中MET14号外显子跳跃突变是约3%-4%非小细胞肺癌（NSCLC）中的独立驱动基因突变，也是赛沃替尼等高选择性MET抑制剂在NSCLC中靶向的重要位点。

化疗和免疫治疗既往用于MET14号外显子跳跃突变的疗效有限，客观缓解率（ORR）分别只有33.3%和17%，使用赛沃替尼等高选择性、专门抑制MET的药物，开展高效、低毒的精准靶向治疗，就成为了突破患者生存桎梏的关键。赛沃替尼本次在国内获批，则是基于一项国内单臂、多中心、开放标签II期注册临床研究，在入组的70例MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中，高龄、肺肉瘤样癌（PSC）、远处转移、既往经治的患者比例高。

至分析数据截止时（2020年8月3日），独立评审委员会（IRC）对61例疗效可评估患者进行的统计显示，赛沃替尼治疗的ORR为49.2%（95% CI：36.1%-62.3%），疾病控制率（DCR）为93.4%（95% CI：84.1%-98.2%），即有绝大多数患者能从赛沃替尼治疗中得到临床获益，且赛沃替尼治疗起效快、达到的缓解良好且持久。

赛沃替尼治疗的疗效数据

在全分析集患者（70例）中，经IRC评估的赛沃替尼治疗中位无进展生存期（PFS）为6.8个月，中位总生存期（OS）为12.5个月，显著优于既往化疗时代6.7个月的中位OS，且治疗获益无需考虑病理亚型及既往治疗情况，例如对入组的25例PSC患者，赛沃替尼治疗的ORR仍可达到40%，DCR为72%，中位缓解持续时间（DoR）高达17.9个月；赛沃替尼治疗初治、经治患者的ORR分别为46.4%和40.5%，中位PFS也较为接近。

赛沃替尼对患者脑转移的控制效果好，基线有脑转移的15例患者病灶全部缩小或维持稳定。同时赛沃替尼治疗的安全性良好，大多数不良事件为1-2级，可通过剂量调整或停药解决，未发生间质性肺炎。

赛沃替尼治疗脑转移患者的疗效

作为我国首个获批上市的创新型选择性MET-TKI类靶向药，赛沃替尼治疗的整体效果和安全性都堪称优秀，这项临床II期研究数据已全文发布在知名期刊上，且最新出炉的我国《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）》将MET14外显子跳跃突变列为必检基因。未来赛沃替尼还将开展更大规模的IIIb期NSCLC临床研究，并联合奥希替尼等现有药物，进一步扩大治疗人群和瘤种，探索新的发展方向。

赛沃替尼研究数据登上《柳叶刀·呼吸病学》

苏慰国博士

和黄制药首席科学官苏慰国博士回顾了赛沃替尼的临床前研发历程，指出赛沃替尼是从1000余个合成化合物中，被筛选出的全新一代高选择性MET抑制剂，通过药物结构优化实现更快、更好起效（IC50更低），并规避了人体代谢产物导致的肾毒性问题，从化合物诞生到获批上市，历经了12年的漫长探索。后续还将有一系列国内和全球性临床研究，评估赛沃替尼在MET扩增胃癌、EGFR-TKI耐药合并MET扩增肺癌等患者群体中的疗效。

赛沃替尼后续临床研究计划

主持本部分讨论的浙江大学医学院附属第一医院周建英教授、福建省肿瘤医院黄诚教授，参与讨论的华中科技大学同济医学院附属同济医院陈元教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院董晓荣教授、复旦大学附属肿瘤医院樊旼教授、南昌大学第二附属医院刘安文教授、西安交通大学附属第一医院姚煜教授均认为，随着赛沃替尼的获批上市，未来的临床实践中应常规开展MET14号外显子跳跃突变检测，为适合使用赛沃替尼的患者提供治疗机会，并用真实世界研究进一步验证临床研究的良好疗效，也期待赛沃替尼未来临床研究的发展。

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刃迎缕解，解锁MET基因异常的检测方法

周晓燕教授

复旦大学附属肿瘤医院周晓燕教授解读了MET基因异常检测的现状和要点。进入精准治疗时代以后，准确检测并进行分子分型，已成为NSCLC靶向治疗实现显著获益的前提，这对分子病理检测提出了更高的要求。而目前临床关注的MET基因变异，主要是MET扩增和MET14号外显子跳跃突变。

赛沃替尼的获批，更让MET14号外显子跳跃突变成为NSCLC临床的必检突变，从而为患者提供靶向治疗的机会。目前临床对MET14号外显子跳跃突变的检测方法，主要是对组织标本进行DNA/RNA二代测序（NGS）与RT-PCR检测，当组织标本不可及时，也可考虑采用液体活检样本对血清游离DNA/循环肿瘤DNA（cfDNA/ctDNA）进行DNA NGS检测。

国内外指南推荐必检MET14号外显子跳跃突变

MET扩增的检测方法主要为荧光原位杂交（FISH）或NGS，与MET14号外显子跳跃突变相比，推荐检测MET扩增的人群也有区别，如美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南主要推荐对EGFR-TKI耐药的患者检测MET扩增。由于MET扩增的多种检测方法尚没有统一的判断标准或检测规范，因此，需要开展更多临床病理研究以促进MET基因扩增检测的标准化、规范化。

2020年6月22日，中国肺癌罕见突变协作组正式启动“MET NGS检测校准计划”，以推动MET检测的标准化、规范化，提升第三方临检实验室的检测质量，确保患者得到精准检测和精准的治疗。调研和校准结果显示，32家实验室校准检验结果合格率为81.25%，但部分实验平台仍存在相关问题，比如MET基因14外显子和13、14内含子覆盖，导致校准检验结果可能出现假阴性的情况，提示需进一步规范MET变异检测方法和判读标准，提升检测质量。

而针对MET14号外显子跳跃突变的检测，临床仍有多个热点问题需要解决，如通过优化检测Panel或补充RNA检测，乃至进行DNA/RNA同步检测，避免DNA-NGS检测时由于引物或探针覆盖不全所致的漏检；当患者组织标本不可及时，可使用液体活检或细胞学标本作为补充，并综合考虑各种因素，优选最佳的检测方案。MET扩增的检测仍在实践中面对许多挑战，有待进一步发展和优化。

主持本部分讨论的中国科学院大学附属肿瘤医院范云教授、中国科学技术大学附属第一医院操乐杰教授，参与讨论的复旦大学附属中山医院胡洁教授、辽宁省肿瘤医院李晓玲教授、江苏省肿瘤医院史美祺教授、北京协和医院张力教授认为，国内肺癌精准治疗的进步也离不开检测技术、检测平台的发展，但临床中开展对MET14号外显子跳跃突变的检测，需要根据样本种类、患者经济情况、检测平台是否获证等因素，选择最合适的检测方法，而对MET扩增的检测目前争议较多，如合理的Cut-off值等，对临床用药的指导价值尚有待明确。

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探索ctDNA动态监测及MET耐药机制

虞永峰教授

上海交通大学附属胸科医院虞永峰教授以“探索ctDNA动态监测及MET耐药机制”为题进行了专题报告。基于靶向治疗EGFR等驱动基因突变的既往经验，达到驱动基因ctDNA清除的晚期NSCLC患者，可能更好地从靶向治疗中获益。

赛沃替尼的临床II期注册研究就开展了ctDNA分析，相关数据由虞永峰教授在2021年美国癌症研究协会（AACR）年会上发表。研究中共46例（70%）患者在基线ctDNA中检测到MET14号外显子跳跃突变，PSC患者中检出19例（86%），其它亚型NSCLC患者中检出27例（61%）。肿瘤体积较大或身体状况较差的患者，更可能在基线ctDNA中检测到MET14号外显子跳跃突变，而基线ctDNA中未检出MET14号外显子跳跃突变的患者，接受赛沃替尼治疗可能达到更长的中位PFS和OS。

基线ctDNA检出MET14号外显子跳跃突变与患者预后的关系

在基线ctDNA检测出MET14号外显子跳跃突变的46例患者中，24例在赛沃替尼治疗后可进行清除评估，共14例患者达到ctDNA清除，治疗起始至首次ctDNA清除的中位时间为1.4个月（95% CI：1.2-4.2）。赛沃替尼治疗后实现ctDNA中MET14号外显子跳跃突变清除的患者，治疗的PFS和OS呈显著改善趋势，也与赛沃替尼治疗较长的DoR有关，但由于研究样本量有限，这一结论需要更大样本量分析加以确认。

ctDNA中MET14号外显子跳跃突变清除，与赛沃替尼治疗结局的关系

主持本部分讨论的中南大学湘雅医院胡成平教授、山东省肿瘤医院郭其森教授，参与讨论的郑州大学第一附属医院李醒亚教授、吉林省肿瘤医院马丽霞教授、中国医学科学院肿瘤医院王燕教授授表示，ctDNA检测在大多数中心仍属于探索阶段，ctDNA水平与肿瘤患者疗效和预后的相关性还有待更多数据支持，尚不足以作为常规检测手段，但检测的进一步发展和应用是大势所趋。

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最后，陆舜教授对本次会议进行了总结，陆舜教授表示，赛沃替尼的获批上市，让MET14号外显子跳跃突变成为我国肺癌治疗第五个有药可用的基因突变位点，且MET扩增也是EGFR突变患者对TKI耐药的重要机制，赛沃替尼对这部分患者或有重要的治疗价值。赛沃替尼的成功上市是转化医学和精准诊疗的重要胜利，更意味着阿斯利康在中国正式从EGFR靶向治疗“双沙时代”步入EGFR、MET靶向治疗“三沙时代”，能够更大范围覆盖肺癌患者，让更多患者从精准治疗中获益。

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