二甲双胍抗癌实锤来了！联合EGFR-TKIs治疗晚期肺腺癌 生存期接近翻倍
二甲双胍是临床应用最广泛的降糖老药，近年来这一百年老药焕发了新的生机，被证实具有抗衰老、延长寿命、抗癌的效用，也因此被冠上“神药”之称。临床前和回顾性研究表明，二甲双胍可以改善包括肺癌在内的多种肿瘤的预后。特别是，二甲双胍与表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）之间具有协同作用，证据不断累积。2019年9月，发表在《JAMA Oncol》的一项开放标签、随机、2期临床研究，证实EGFR –TKIs联合二甲双胍，的确能让肺腺癌患者获益良多。
当前，肺癌仍然是主要的公共卫生问题，每年造成160万人死亡，是全球癌症相关死亡的主要原因。
除了发病率令人震惊外，更令人感到沮丧的是，75%的肺癌患者确诊时已是晚期，各种治疗手段都无能为力，更无法实现疾病长期控制。尽管整体状况不容乐观，但一部分肺癌患者能从靶向治疗中受益。
表皮生长因子受体基因（EGFR [[OMIM131550]），是肺癌中常见的遗传变异，其对特定的酪氨酸激酶抑制剂潜在敏感。
目前，EGFR-TKIs已经极大地改善了肺癌患者的预后；然而，不少患者最终因获得性耐药而疾病进展。目前的相关研究，主要集中在联合用药增加EGFR-TKIs疗效持久性这一方向上，包括联合抗血管生成药、免疫检查点抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂。
然而，这些药物组合中，一些毒性作用风险较高，并且不是所有组合都显示出生存获益，效果并不理想。
既往报告已经确定，二甲双胍可能具有抗肿瘤作用。据悉，二甲双胍可影响线粒体呼吸率以及三磷酸腺苷（ATP）的产生。此外，它还可以通过肝激酶1（LKB1）激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），从而抑制细胞增殖。最近的一项2期研究显示，与不添加二甲双胍治疗相比，卡铂、紫杉醇、贝伐单抗联合二甲双胍可显著改善患者的无进展生存期（PFS），而不增加毒性。
此外，在体外和回顾性研究中，二甲双胍与EGFR-TKIs具有协同作用的证据也越来越多。但是，在特定的致癌基因亚组中，尚未有前瞻性研究证实二甲双胍对肺腺癌患者预后有无改善。
发表在《JAMA Oncol》的该项研究，评估了EGFR-TKIs+二甲双胍vs仅EGFR-TKIs治疗晚期肺腺癌患者的PFS。
在墨西哥国家癌症研究所（INCan）开展了该开放标签、随机、2期临床研究。符合条件的患者为：年龄18岁或以上、组织学已证实为携带EGFR激活突变的IIIB-IV期肺腺癌。
患者被随机分配接受EGFR-TKIs（标准剂量盐酸厄洛替尼、马来酸阿法替尼或吉非替尼）+盐酸二甲双胍（500 mg，每日两次），或单独使用EGFR-TKIs。一直持续治疗直至出现无法忍受的毒性作用，或撤回知情同意书。
主要结局指标是意向治疗人群的PFS。次要结果指标包括客观缓解率、疾病控制率、总生存期（OS）和安全性。
2016年3月31日～2017年12月31日之间，总共139名患者（平均[SD]年龄，59.4 [12.0]岁；65.5%女性）被随机分配接受EGFR-TKIs（n=70）或EGFR-TKIs +二甲双胍（n=69）。
与EGFR-TKIs组（9.9；95%CI，7.5～12.2个月）相比，EGFR-TKIs+二甲双胍组的中位PFS显著更长（13.1；95%CI，9.8～16.3个月）（风险比，0.60 ；95%CI，0.40～0.94；P=0.03）。联合治疗组患者的中位OS也显著更长（31.7；95%CI，20.5～42.8 vs 17.5；95%CI，11.4～23.7个月；P=0.02）。
这是第一项前瞻性研究表明，在晚期肺腺癌患者的标准治疗EGFR-TKIs中加入二甲双胍，可显著改善PFS。这些结果为3期安慰剂对照研究的设计提供了依据。
近年来，有关二甲双胍抗癌作用的证据不断增加。有研究表明，二甲双胍能降低胰腺癌、肺癌等风险。
上述研究亦证实，在晚期肺腺癌患者的标准治疗EGFR-TKIs中添加二甲双胍，不仅可显著改善PFS，中位OS也接近翻倍。这证明二甲双胍作为肺癌联合治疗药物，对提高临床疗效延长患者生存很有意义，值得我们对它有所期待。
（选题审校：谈志远 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：JAMA Oncol. 2019 Sep 5:e192553.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31486833