降期转化还有免疫联合一席之地！联合治疗7个周期成功手术，已长期生存近2年
大多数肝细胞癌(HCC)患者预后不佳，因为他们在最初诊断时已经处于晚期，无法进行手术。随着系统治疗的进步，“降期转化”这一概念逐渐进入医患视野，所谓降期转化，也就是指通过一系列的治疗，将晚期肿瘤降期以获得根治性手术机会。其最终目的是使患者重获手术机会，进而获得更优的生存获益。目前，已有单药或联合治疗方案显示出不错的转化治疗疗效。今天我们就带大家看一例肝癌患者，在接受信迪利单抗联合安罗替尼治疗后成功降期并接受手术切除。
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免疫联合降期转化：安罗替尼+信迪利单抗要有姓名
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患者入院经过及整体情况
患者男性，42岁，2018年6月因腹痛发烧入院。有长期的乙肝病毒感染史，并定期服用抗病毒药物近20年。
影像学检查
腹部CT：提示肝脏左叶有一巨大肿物(9.2×12.3×12.5cm3)，并有不均匀强化，肿物占据整个左叶，肝门淋巴结肿大。
实验室检查
血清ɑ-甲胎蛋白(AFP) 42.6ng/mL(正常范围:0 8.1ng/mL)，肝功能Child-Pugh A级(总胆红素:11.8 mol/L；白蛋白:38.6 g / L；无肝性脑病，无腹水，凝血时间正常).免疫组化显示AFP、Arg-1、glypican-3和肝细胞阴性，CK7、CD34(毛细管型)和Ki67 (Li 70%)阳性。
术后病理：
术后病理显示肝细胞癌低分化，胆囊内无癌细胞。
确诊：低分化肝细胞癌
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抗肿瘤治疗经过
手术切除后，辅助TACE治疗疾病稳定
患者于2018年6月27日接受了R0左肝叶切除术和胆囊切除术。在2018年8月16日第一次随访检查中，术后MRI无残留病变。血清AFP水平恢复正常，为2.6ng/mL。随后，患者于2018年8月行左肝原发病灶区经动脉栓塞术。患者血清甲胎蛋白水平保持正常，定期双月随访肝功能检查也正常，直到2019年4月因腹痛和疲劳再次住院。此时，他的AFP为2.5ng/mL。2019年4月11日，腹部MRI和CT均显示肝门部最大尺寸4.6cm结节状肿块，同时门静脉主干肿瘤栓塞(PVTT, 1.7x1.5cm2)
肿瘤复发，无法切除，行系统治疗
经多学科肿瘤委员会(MDT)讨论，认为病变当时无法切除，建议进行系统治疗。在获得完全知情同意后，患者拒绝化疗和索拉非尼/仑伐替尼单药治疗，并决定于2019年4月18日接受免疫治疗联合抗血管生成治疗(信迪利单抗200mg，每3周一次和安罗替尼12mg，用两周停一周)。治疗1个月后，AFP和癌胚抗原水平保持正常。
在2019年5月14日的腹部MRI检查中，肝门结节(3.2x3.7 cm2)和血栓(0.9x1.1 cm2)的大小均减少。在接下来的3个月里，患者接受了第三到第七周期的治疗。7月15日和8月28日随访MRI和CT扫描显示肝门结节持续收缩(7月15日2.9x2.6 cm2, 8月28日2.1x1.8 cm2)，PVTT(7月15日0.5x1.0 cm2, 8月28日未见)。2019年8月30日，进行了PET/CT检查，显示肝脏或其他区域没有显著的标准化摄取值。在整个治疗周期中，患者对治疗的耐受性良好，没有观察到严重的治疗相关毒性。
系统治疗成功降期，手术切除病变
在2019年8月30日的第二次MDT讨论中，患者的肝功能仍为Child-Pugh A级(总胆红素:8.2mol/L；白蛋白:43.2g/L；无肝性脑病，无腹水，凝血时间正常)，此时判定病变可切除。
在9月26日，病人接受了第二次手术。术中发现肝一段前方有一个3x3cm2硬块并切除。切除病灶病理显示肝组织大面积坏死(3x2.5x2cm3)，偶见肝癌细胞发育不良，95%以上的肿瘤细胞坏死。免疫组化显示AFP、glypican-3阴性，CK7、CD34、Ki67阳性(30%)。
2019年10月28日最新的腹部MRI显示没有肿块或病变。经多次随访，第二次切除后无肿瘤复发，但出现1型糖尿病伴酮症酸中毒(DKA)，接受血糖监测和胰岛素补充治疗后血糖控制良好。最后一次随访是在2020年5月25日。在整个过程中，患者的糖化血红蛋白水平都在正常范围内。
病例总结
HCC合并PVTT的患者通常具有侵袭性病程、肝功能储备减少、有限的治疗选择、治疗后较高的复发率和较差的总生存率(OS)。据报道，在最佳支持治疗（BSC）下，中位OS仅为2-4个月。对于这类患者，一线治疗推荐仑伐替尼或索拉非尼。但手术切除仍然是获得长生存最主要的手段，在日本一项包括6000多名原发性肝癌合并PVTT患者的全国性监测研究中，倾向评分匹配分析显示，手术组的中位OS比非手术组的中位OS长(2.87年vs 1.10年，P<0.001)。
此前，已有一项单臂Ⅱ期研究评估过信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期肝癌的疗效，结果显示，在14例可评估患者中，ORR达到42.9%（6/14），其中1例取得完全缓解（CR），5例取得部分缓解（PR），DCR率为92.9%（13/14）。可以看出，这一组合的缩瘤率在现有联合方案中位列前茅。而本例患者在接受该方案联合治疗后，转化为可手术的HCC，在降期治疗后观察到几乎完全的病理反应。这也恰恰证明了这一方案不论是在对疾病的稳定方面，还是在降期转化治疗方面，都不失为一个优秀的方案。
综上所述，本初步研究证明了信迪利单抗+安罗替尼具有良好的疗效和安全性。随着全身治疗的发展，将会有更多的变革性和新辅助治疗策略。如何更好地选择和应用这些策略来提高uHCC患者的生存率将是未来研究的重点。
参考资料：
Complete pathological response with diabetic ketoacidosis to the combination of sintilimab and anlotinib in an unresectable hepatocellular carcinoma patient: a case report
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