综述：未解之谜——急性出血性卒中最佳血压指标

黄禹菡   刘薇   翻译  刘志勇   校对

摘要

脑出血(ICH)是一种毁灭性的脑血管疾病，占所有卒中的15%。在可改变的脑出血危险因素中，高血压是最常见的。75-80%以上的脑出血患者存在高血压。在自发性脑出血患者中，极高的血压与早期血肿增长有关，早期的血肿扩大是一种相对常见的预后不良的有力预测因素。另一方面，过低的血压可能导致脑灌注不足，最终导致不良预后。这篇综述将分析最重要的试验，这些试验试图确定在急性脑出血期间血压应该降低到什么程度。这些试验已经证明，当将强化降压与适度或标准降压进行比较时，要么有小而不显著的益处(InterAct-2，急性脑出血的强化降压试验)，要么没有益处(ATACH-2，急性脑出血的降压治疗II研究)。最近的荟萃分析，包括对这一问题的研究，得出了类似的结论：在脑出血急性期积极控制血压无益。出于这些原因，2018年欧洲心脏病学会/欧洲高血压学会动脉高血压管理指南不建议对急性脑出血和收缩压<220 mmHg的患者立即降低血压。只有SBP≥220 mmHg的患者才可以考虑谨慎地通过静脉注射药物将SBP降至180 mmHg以下。

关键词：血压；高血压；脑出血；卒中

1.介绍

卒中由希波克拉底(Hippocrates)首先描述，他创造了卒中一词，但直到17世纪才对卒中有了明确的病理生理理解。当时约翰·雅各布·韦普费尔(Johann Jacob Webpfer)记录了大脑底部大脑动脉的闭塞和钙化。他还记录了它们的闭塞和钙化，以及卒中可能是由脑内出血引起这一事实。

卒中是全世界一个主要的公共卫生问题，是全世界第二大致死原因，就像在欧洲一样，约占所有死亡人数的10%，是导致残疾的第三大常见原因。

缺血性卒中占全部病例的67-81%，脑出血和蛛网膜下腔出血分别占全部病例的7%-20%和1-7%。。

出血性卒中是一种由脑脊髓动脉破裂引起的急性神经功能障碍，导致实质内出血、蛛网膜下腔出血或脑室内出血。最常见的脑出血类型是穿透动脉破裂，这导致了周围脑实质即刻受损。出血起源于壳核、苍白球、丘脑内囊、脑室周围白质、桥脑和小脑是高血压患者典型脑出血类型，由小血管病变引起的。

一系列流行病学研究表明，在过去的几十年中，卒中的发病率和与卒中相关的死亡率已经下降。最近，对世界卫生组织欧洲地区51个国家的卒中后全因死亡率的时间趋势进行了评估。1980年至2016年间，整个欧洲的年均百分比降幅中值为−2.7%。

尽管欧洲卒中死亡率在过去35年中总体下降，但有新的证据表明，近期中亚和东欧国家的卒中死亡率停滞不前，甚至有所上升。近日死亡率停滞最常见的病因类型是出血性，死亡率增加最常见的病因是缺血性卒中。最近在意大利进行的一些研究中也观察到了类似的趋势。然而，受这种疾病影响的绝对人数正在上升，这可能是近几十年来世界人口的增加和老龄化以及全球死亡率的下降造成的。

INTERSTROKE研究是一项在32个国家进行的国际病例对照研究，包括13477名患者，按年龄和性别与13472名未患卒中的对照人群相匹配。研究显示，91%的卒中可以由10个潜在的可改变的危险因素解释。其中最重要的是高血压，与缺血性卒中相比，其与脑出血的相关性明显更强。为了估计由特定风险因素引起的卒中的比例，研究人员计算了每个因素的人群归因风险(PAR；消除单个风险因素后，总体疾病负担可以减少的估算)。出血性卒中和缺血性卒中与高血压的PAR分别是56.4%和45.7%(图1)。RapSomanicki等人在初级保健环境中评估了100多万名30岁或30岁以上没有心血管疾病的患者的电子健康记录，并在中位数5.2年的随访中记录了最初的心血管发病率。收缩压和舒张压升高20/10 mmHg与脑内和蛛网膜下腔出血的发病率之间的相关性强于其与缺血性卒中(图2)。

虽然缺血性卒中是数量最多的卒中，但按死亡率以及死亡率和残疾调整后的比例计算生命年限(DALY)衡量的全球卒中负担很大部分是分配给出血性卒中的。它导致的急性死亡率比全球公认的缺血性卒中要高得多。卒中发病1个月的死亡率约为23%，脑内出血(42%)和蛛网膜下腔出血(32%)高于缺血性卒中(16%)。

75%-80%的患者在急性卒中阶段血压升高。出血性卒中通常比缺血性卒中更明显，这可能是由于一系列原因，如既往存在的高血压、Cushing-Kocher反射、涉及血压调节的脑区受损、疼痛或住院应激导致神经内分泌系统激活以及副交感神经活性和压力感受器敏感性受损。然而，出血性卒中期间高血压的预后意义和最佳处理仅部分确定，而出血性卒中期间高血压的最佳治疗方案也存在争议。

2.急性脑出血时高血压的治疗

脑出血后的急性血压管理存在挑战，包括持续性高血压伴再出血、血肿扩大和脑水肿，但快速降压有血肿周围缺血和继发性梗死的风险。快速降压有诱发或加重脑缺血的风险，这导致这一假设：在降低这些患者的血压值时总是需要非常谨慎，但这是正确的吗？在这篇综述中，我们将描述最重要的研究(表1)，这些研究试图确定急性脑出血期间血压应该降低多大程度。

InterAct-1(急性脑出血强化降压试验)是一项国际性的多中心试验，纳入了404名急性自发性脑出血患者，这些患者在发病后6小时内经CT确诊为急性自发性脑出血，高收缩压(150-220 mmHg)，无治疗上明确的适应症或禁忌症，随机分为两组：早期强化降压(收缩期目标血压140 mmHg；n=203)或根据标准血压指南进行治疗(收缩期目标血压180 mmHg；n=201)。主要疗效终点是24小时血肿体积的比例变化；次要疗效结果包括血肿体积的其他测量指标。对安全性和临床结果进行了长达90天的评估。

根据这项研究，24小时和72小时进行降压治疗都能有效地抑制血肿扩张。事实上，治疗的主要目标是血肿的体积，而不是血肿周围的水肿。

然而，这项试验有一些局限性：这是一项规模较小的研究，从统计学上讲规模较小，参与者主要是中国人。

InterAct-2是一项前瞻性、多中心、随机和开放的研究，涉及来自21个国家的2794名患者。纳入标准除了自发性脑出血的诊断外，发病时的血压必须在150至220 mmHg之间，并在6小时内出现症状。排除标准包括格拉斯哥昏迷评分(GCS)值低于5，存在广泛出血，以及进行了清除血块的神经外科手术。将患者分为两组，一组按当时的指导原则(收缩压<180 mmHg)治疗，二组进行强化治疗，使收缩压维持在140 mmHg以下。这些值必须在一小时内达到，并持续一周。研究人员对用于控制血压的药物的选择没有限制。3个月后，比较两组患者的死亡率、伤残(按改良Rankin量表评分3~5分)、生活质量(EQ-5D量表)以及严重低血压、脑和心脏缺血事件等不良事件的发生情况。这项研究的结果是明确的：强化治疗和标准治疗的血压在死亡率方面没有差别。

主要结果是死亡或严重残疾(脑出血后90天)。

Rankin量表的有序分析已成为卒中研究中首选的统计评估方法。因此，实验人员在数据分析开始之前审查了流程。

对超过90天的2794名患者进行的主要结果分析显示，治疗组和对照组的不良结果(死亡或严重残疾)率相似(52.0%比55.6%；OR 0.87；95%CI 0.75-1.01；P=0.06)。

然而，序数分析在分数分布上有否定的结果，包括一个无差异的结果(再次为0.87)，但也有一个在这种情况下满足统计学意义要求的结果(95%CI 77-1.00；P=0.04)。

每组的死亡率约为12%，强化治疗组(61.4%)和对照组(65.3%)之间与脑出血相关的死亡率没有显著差异。两组的血肿生长率和最终血肿体积也相似。相反，应该注意的是，积极的治疗与90天后生活质量的显著改善有关(P=0.002)。两组患者发生不良事件和严重事件的频率相似。

亚组分析显示，年龄、种族、发病时临床表现的严重程度或早期干预在结果上没有差异。

2013年，艾伯塔大学的专家们希望分析降低血压对脑出血患者血液流向大脑的影响。研究人员招募了75名基线收缩压<150 mmHg的自发性脑出血患者，随机分为两组：(1)以<150 mmHg为目标“积极”控制收缩压；(2)根据标准指南(<180 mmHg)控制收缩压。脑溢血症状出现后24h内静脉应用拉贝洛尔、肼丙嗪和依那普利治疗。研究的主要终点是在距离血肿区1厘米处用计算机断层扫描测量的相对脑血流量。降压至<150 mmHg的39例患者与降压至<180 mmHg的36例患者治疗后2h血肿周围血流无明显差异(0.86 vs 0.89，P=0.19)。所有患者血肿周围血流量(38.7mL/100g/min)均低于对侧血肿周围血流量(44.1mL/100g/min，P<0.001)。与未受血肿影响的对侧大脑区域相比，出血灶周围的血流量减少了14%。降压至<180mmHg组、<150mmHg组(R=0.00005，95%CI −0.001~0.001)和(R=0.000，95%CI−0.001~0.001)组的血压变化与血肿周围血流量无相关性。症状和降压治疗之间的时间间隔与脑灌注或治疗反应无关。基于这项研究，有可能得出结论，脑出血后，早期积极治疗动脉压是可行和可耐受的。

2014年发表的一项系统综述和荟萃分析分析了4项临床研究(3315名受试者)在自发性脑出血急性期治疗动脉压的结果，证实了InterAct 2的结果：与保守治疗相比，强化血压治疗往往与较低的死亡率或更好的神经学预后有关，并伴随着24小时内更大幅度的血肿扩大的减少

在国际多中心随机试验ATACH II(急性脑出血的降压治疗)中，SBP目标的实现比InterAct 2好得多(强化降压组1-h目标SBP达标率为88%)。这项试验包括在事件发生后4.5小时内随机选择收缩压超过180 mmHg的受试者。另一个创新性是该疗法实现的目标：研究人员没有确定阈值，而是定义了在治疗的第一个小时内对患者治疗的目标范围(110-139 mmHg vs 140-179 mmHg)。此外，为了减少因使用的治疗导致的变异性，只允许使用一种降压药，即尼卡地平。排除标准，特别是血肿大小和发病时的格拉斯哥昏迷评分，与以前在其他试验中使用的标准相似。计划将1280名患者随机分配到任意一组治疗，数据安全监测委员会在进行无效性分析后，1000名患者停止了试验。3个月后死亡率和致残率几乎相同(38.7%比37.7%)，血肿扩大方面没有差异。在死亡率方面，这项工作的结果与以前的研究结果并不矛盾：积极降低血压并不能增加患者的存活率(6.6%比6.8%，RR 0.97，CI 0.60-1.57，p=0.97)。此外，与InterAct-2中发现的相反，在残疾或生活质量方面没有优势。与先前的结果相比，该研究还观察到两组24小时内血肿增长的概率相同(33%)(18.9% vs 24.4%，RR为0.78，CI为0.50-1.03，p=0.08)。最后，强化治疗3个月后，患者更容易出现并发症(25.6% vs 20.0%，RR为1.30，CI为1.00-1.69，p=0.0002)，尤其是肾脏不良事件(9 vs 4%，p=0.0002)。亚组分析显示在任何患者类别中都没有益处。

ATACH II(急性脑出血抗高血压治疗II研究)是在没有确认预期原则(减少血肿扩大)和没有显示疗效的情况下，实际实现了预期形式的血压控制的最大随机试验。虽然两组研究人群的基线特征似乎相似，但试验只包括轻到中度幕上脑出血的患者。因此，中性的结果可能部分是因为患者的脑出血量小且对照组的表现非常好，这两个因素都使检测效果大小变得困难。事实上，ATACH II的脑出血量中位数为10mL，与许多其他在脑出血中进行的血压研究一致，很难代表通常在卒中单元中发现的大部分患者，这些患者脑出血较大、颅内压升高且脑灌注压降低，在这些患者中，剧烈的血压下降可能导致全脑或局部脑灌注不足。因此，这些研究结果在出血性卒中的重症监护患者中的应用非常有限。

此外，超过一半的研究参与者的基线GCS为15，这可能表明卒中的严重程度较低，因此本身就预测了更好的死亡率结果。事实上，在这项试验中观察到的3个月的死亡率或致残率(37.7%)明显低于以前文献中测得的死亡率(60%)。

另一个令人担忧的问题是，与标准治疗组相比，强化治疗组的治疗失败率高得不成比例，这可能稀释了强化治疗的效果。在初次治疗失败(12.2% vs 0.8%)和二次治疗失败(15.6% vs 1.4%)中都观察到了这种差异。也许，对达到并维持目标血压的患者进行方案分析可能会更准确地反映治疗效果对死亡率的影响。

在ATACH-II研究结果发表后，对脑出血患者进行强化降压与保守降压的随机试验进行了5项荟萃分析(表2)。在拉坦齐等人的荟萃分析中，纳入了涉及4350名参与者的5项试验，强化治疗组和保守治疗组分别为2162和2188人。3个月死亡或重大残疾的合并风险比为0.96(0.91~1.01)，与保守降压相比，绝对血肿增长加权平均差值为-1.53(95%CI-2.94~-0.12)mL。除肾脏事件外，在3个月死亡率、早期神经恶化、低血压和与治疗相关的不良反应的发生率方面，各治疗组之间没有差异。作者的最后一条信息是，强化降压治疗总体上是安全的，并减少了血肿的扩大。

以下是施正荣等人的荟萃分析。纳入6项随机对照试验(涉及4412名患者)的数据。强化降压组与保守降压组在24h血肿增长、24h神经功能改善、72h低血压、90d死亡或依赖、90d死亡率、90d严重不良事件等方面均无明显改善。在血肿增长的估计值之间观察到高度的异质性。单因素Meta回归和亚组分析显示，强化降压治疗后，≤62岁、发病至治疗时间≤6h、基础血肿量≤15mL组的血肿增长明显减少。作者得出结论，脑出血患者强化血压治疗是安全的，并且可以在≤62岁、发病至治疗时间≤6h、基础血肿量≤15mL患者中减少脑出血量。对同一问题进行了其他三项荟萃分析，结果如表2所示；他们的研究结果与之前的研究结果没有什么不同。

基于这些数据，最新的ESC/ESH动脉高血压治疗指南不建议对急性脑出血且收缩压<220 mmHg的患者立即降低血压。急性脑出血的患者合并非常严重的高血压(SBP≥220 mmHg)可能是这一建议的一个例外，但这方面的数据要少得多。因为InterAct-2和Tsivgoulis等人的荟萃分析的结果“提示对3个月后功能恢复可能有好处，且这些患者的SBP急性降低到180 mmHg以下可能是有益的”。因此，血压明显升高(SBP≥220 mmHg)的患者可考虑谨慎地通过静脉注射降低血压。在这方面，ESC委员会最近一份关于高血压急诊处理的立场文件确定拉贝洛尔是降低脑出血患者血压的首选药物，尼卡地平和硝普钠是有效的替代品。

3.结论

尽管脑出血急性期高血压的程度和持续时间与较差的预后之间的联系不断得到证实，并且这两者可能反映了卒中的严重程度，积极的急性降压是否能改善预后这一问题仍然没有答案。

在急性出血性卒中中，最近大型试验的所有证据都表明，即使有，早期积极降压的效果也非常有限。他们还对血压在此类事件的病理生理学中所起的作用(原因或后果？)提出了许多疑问。此外，积极降压与肾脏不良事件的关联实际上引起了对这种治疗的担忧，至少对特定的患者是这样。

大多数关于ICH的研究都不能充分代表受严重影响的患者，无法真正给重症监护病房正式建议。我们需要对大血肿量的血压控制进行前瞻性研究。这些研究应该设计确定个人管理和目标参数的选择标准，最好包括先进的神经监测和成像。

虽然一些科学证据表明，积极和早期降低收缩压≤140 mmHg可能是安全的，并可能减少血肿扩大，但另一方面，进行的试验中没有一项能表明这种方法对死亡率和致残率有良好的效果。

现有证据不能确定主要类型的降压药物在治疗卒中急性期方面是否存在差异。

虽然病理生理学考虑倾向于使用特定的降压药物类别，而不是其他类别，但随机对照试验从来没有被用来比较不同的药物。因此，新的研究是可取的，以探究清楚急性出血性卒中期间血压升高管理中的众多“灰色区域”。

中南大学湘雅

医院重症医学科