专题笔谈｜胰腺囊性肿瘤的超声内镜诊断和治疗
中国实用内科杂志
实至名归 用者为尚
来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）
作者：令狐恩强，李惠凯
作者单位：解放军总医院第一医学中心
引用本文：令狐恩强，李惠凯. 胰腺囊性肿瘤的超声内镜诊断和治疗[J]. 中国实用内科杂志, 2021, 41(5): 378-381.
摘要：随着影像学技术的进步，胰腺囊性肿瘤(PCN)的检出率越来越高。不同类型的PCN癌变率不同，治疗方法亦有所区别。其治疗前的精确诊断对治疗策略的选择起着决定性的作用。文章结合笔者的工作实践和文献进展，阐述了EUS及其相关技术在PCN诊断中的作用，并介绍了EUS引导下PCN消融术的历史、适应证和禁忌证、操作方法、疗效判断和随访观察等方面的进展。
关键词：胰腺囊性肿瘤；超声内镜；诊断；治疗
胰腺囊性病变分为肿瘤性和非肿瘤的病变。非肿瘤性的囊性病变中，最常见的是胰腺假性囊肿；肿瘤性的囊性病变，即胰腺囊性肿瘤（pancreatic cystic neoplasm，PCN）。PCN最常见的是浆液性囊腺瘤（SCN）、黏液性囊腺瘤（MCN）和导管内乳头状黏液瘤（IPMN），这三者占所有PCN的90%[1]。其他PCN还包括神经内分泌肿瘤和实性假乳头瘤等。
PCN既往被认为是一种少见的疾病，但随着影像学技术的进步，它的检出率越来越高。文献报道CT或MRI中PCN的检出率1.2%~19.6%，并且检出率随年龄的增加而升高[2]。PCN之所以越来越受到关注，是因为它存在癌变的风险。不同类型的PCN拥有不同的癌变率[1-2]。SCN癌变率仅为2.2%，一般认为是良性的囊性肿瘤，而MCN癌变率约20%，是SCN的10倍。IPMN癌变率则更高，分支型IPMN（BD-IPMN）为25%，主胰管型IPMN（MD-IPMN）为75%。PCN的诊断和治疗中，超声内镜（EUS）具有重要的作用。结合我们的工作实践和文献进展，以下将分别介绍EUS在PCN诊断和治疗中的作用。
PCN的常用诊断方法包括超声（US）、CT、MRI/MRCP和EUS。与其他诊断方法相比，EUS的分辨率和清晰度更高，更能够精确地观察到PCN的细微结构。我们对比了EUS、CT和MRI在显示PCN细微结构方面的差异，发现EUS具有多方面的优势[3]。EUS中壁结节的检出率为35.3%（24/68），明显高于CT（5.8%，3/52）和MRI（6.3%，4/64）；EUS中囊内分隔的检出率为60.3%（41/68），明显高于CT（34.6%，18/52）和MRI（46.9%，30/64）；EUS中胰管的显示率为100%，而CT与MRI均不足10%；EUS比CT能够更准确的描述子囊的数目，而EUS与MRI在此方面无差异。
另外，EUS基础上一些相关的技术大大提高了EUS诊断PCN的准确性。这些技术包括造影增强EUS（CE-EUS）、EUS-FNA、囊液分析、囊内镜检查和经穿刺针囊内活检（TTNB）等。
1.1 EUS 为了精确地鉴别诊断不同类型的PCN，EUS下对PCN的描述通常应包括以下特征：病变的位置、数目、大小、形态、囊壁的厚度、囊内分隔的厚度、子囊的大小和数目、囊内实性成分的大小、壁结节的大小等。EUS下SCN的典型表现是形态不规则的具有微囊区的囊性病变，病变内可见放射状的分隔。需要注意的是微囊的概念，微囊指的是直径小于2 mm的子囊。MCN的典型表现是圆形或橘子形的囊性病变，囊内亦可见分隔，但子囊的直径一般大于2 mm，此处的MCN中子囊的直径大于典型SCN中的2 mm的微囊。BD-IPMN在EUS下的典型表现是与胰管相通的囊性病变。
为了更加标准化的利用EUS鉴别不同类型的PCN，我们提出了一种新的PCN的EUS分型[4]。该分型联合EUS下表现和囊液CEA水平对PCN进行鉴别诊断。首先依据EUS下的表现将PCN分为三型。Ⅰ型，外观蜂窝样，囊内分隔≥10个，并且子囊的大小一致；Ⅱ型，外观网格样，囊内分隔4~9个，子囊的大小不一；Ⅲ型，外观圆形，囊内分隔0~3个。
然后，基于上述分型，来鉴别诊断SCN和MCN。具体方法如下：Ⅰ型中，若有壁结节，则为MCN；若无壁结节则为SCN。Ⅱ型中，若无蜂窝样结构则为MCN，若有蜂窝样结构则为SCN。Ⅲ型中，若有壁结节，则为MCN；若无壁结节，但CEA>192 μg/L，则为MCN；若无壁结节，但CEA<192 μg/L，则为SCN。利用该分型诊断MCN的敏感度和特异度分别为85.7%和80.0%。
1.2 CE-EUS CE-EUS主要用于囊性病变内实性成分性质的鉴别诊断。囊内出现实性成分，其性质可以是新生物、坏死组织或者沉积物。在CE-EUS下，新生物因内部具有血管分布而出现强化，坏死组织或者沉积物则不会强化。囊内出现新生物，高度提示可能发生癌变，所以CE-EUS在鉴别良恶性是具有重要的实用价值。若发现有囊内新生物，应进一步通过EUS-FNA等方法，获取新生物部分的病理学来达到精确诊断。
1.3 囊液分析 对于具有上文所述的典型EUS下特征的病变，仅通过EUS即可比较准确的进行鉴别诊断。对于不具有典型特征的病变，尤其是对于单囊型的胰腺囊性病变，则需要更进一步的方法来实现准确的鉴别。EUS-FNA获取囊液标本后，进行囊液分析是一种常用的方法。
囊液中常用的指标是CEA和淀粉酶。CEA>192 μg/L，诊断黏液性囊PCN的敏感度和特异度为75%和84%。CEA<5 μg/L，诊断非黏液性囊PCN的敏感度和特异度为50%和95%。淀粉酶在SCN中<250 U/L，在IPMN和假性囊肿中>5000 U/L，而在MCN中变化范围很大。
研究显示，囊液中糖的水平对于鉴别黏液性和非黏液性PCN也具有较好的效果，其准确率甚至优于CEA[5]。囊液中糖≤41 mg/dL时，诊断黏液性PCN的敏感度和特异度分别为92%和92%。囊液中糖≤21 mg/dL时，诊断黏液性PCN的敏感度和特异度分别为88%和97%。
囊液基因学检测也被用于PCN的鉴别诊断。DNA分析出现k-ras变异，诊断黏液性囊腺瘤的敏感度和特异度为39%和95%。
1.4 囊内镜 囊内镜，即在EUS引导下，通过穿刺针将光纤送入PCN的囊内直接对囊内的结构进行观察，是一种辅助诊断PCN有用的新方法。我们通过囊内镜观察PCN后发现不同类型的PCN具有不同的镜下特点[6-7]。囊壁的树枝样血管分布和分隔结构是SCN的特征性表现。囊内乳头样结构是MCN的特征性表现。迂曲的分支胰管及其螺旋样的结构是BD-IPMN的特征性表现。假性囊肿内多见蛋白样物质和坏死沉积物。
1.5 囊液细胞学和TTNB PCN病理学诊断方面，既往不管是囊液细胞学，还是组织病理学，都存在特异度高，但敏感度较低的问题。既往PCN组织病学标本通过直接穿刺囊壁或者囊内实性成分来获取，成功率低，临床实用价值有限。伴随着TTNB的出现，PCN的组织病理学诊断有了新的突破。TTBN是通过将一种微小的活检钳通过穿刺针送入PCN的囊内，直接对囊壁或囊内的分隔、实性成分等处进行活检，从而获取足够的标本行组织学检查，达到对于PCN的精确诊断。荟萃分析显示，TTNB诊断PCN的敏感度和特异度分别为88.6%和94.7%，明显优于囊液细胞学[8]。
PCN确诊后，传统上主要是采取外科手术或者定期随访观察的二选一的管理策略。对于已经癌变或者癌变风险高的患者，通常采用外科手术的方法治疗。而对于癌变风险低的PCN，通常采取定期随访观察，直到患者出现了癌变或者高风险的征象，再进行手术治疗。
这种管理策略存在的问题有两方面。一方面，外科手术创伤大，风险高，术后胰瘘等并发症发生率较高，并且即使在高手术量的医院，仍然有一定的手术死亡率。尤其是对于胰头部的肿瘤，一般采取的是胰十二指肠切除术，创伤更大。虽然患者的PCN得到了治疗，但术后生活质量受到了较大的影响。另一方面，对于低风险的尚未发生癌变的PCN患者，每半年到一年需要到医院进行一次复查，这给患者造成了不容忽视的心理和经济负担。
因此，有学者提出了EUS下消融术治疗尚未癌变的低风险的PCN，给了患者第三种选择。EUS引导下的消融术，分为化学消融和物理消融。化学消融主要采用无水酒精、聚桂醇、紫杉醇、吉西他滨等作为消融剂，物理消融主要是射频消融。我们在临床工作中开展了EUS引导下的聚桂醇消融术以及聚桂醇联合射频消融术治疗PCN[9-11]。以下将分别从EUS引导下消融术的历史、适应证和禁忌证、操作方法、疗效判断和随访观察等方面进行介绍。
2.1 EUS引导下消融术的历史 2005年，Gan等[12]首次报道了EUS引导下化学消融术治疗PCN的临床研究。经过一次消融，术后随访1年，35%的肿瘤完全消失（CR），无并发症的发生。为了进一步提高消融术的疗效，后续研究改进了消融剂的配方，采用了无水酒精联合化疗药作为消融剂，文献报道其CR提高到了50%~78%[13-14]。
但考虑到消融剂中的无水酒精导致术后腹痛发生率较高（可达20%），并且有严重并发症的报道，如门静脉和脾静脉血栓、腹膜炎、胃壁穿孔和胰管狭窄等，我们国际首次报道了采用聚桂醇作为消融剂进行EUS引导下化学消融术的研究，有效率为68.9%，且无严重并发症的发生，初步显示聚桂醇消融与其他消融剂同样有效，但是更加安全。2017年，Moyer等[15]报道了一项前瞻性随机对照研究的结果。该研究对比了无水酒精+紫杉醇+吉西他滨和紫杉醇+吉西他滨消融PCN的疗效。术后随访12个月，发现两组之间CR无明显差异（67%和61%），但不含无水酒精的消融剂并发症明显低于对照组。该研究亦显示不含无水酒精的消融剂更加安全。
2.2 适应证和禁忌证 EUS引导下消融术的目的是通过毁损囊壁的上皮细胞，消除肿瘤或降低癌变风险。因此其最适合治疗的是癌变发生率较高的黏液性PCN（MCN和IPMN）[16]。消融术的最佳适应证为：尚未癌变的低风险的黏液性PCN。绝对禁忌证包括：有恶变征象，预期寿命短，怀孕，凝血障碍，活动性胰腺炎，胰腺坏死。相对禁忌证包括：良性或低度恶性的囊肿（如SCN）；主胰管扩张>5 mm，与主胰管明确相通；有强化的壁结节，分隔>6个，囊壁增厚，分隔增厚，囊内有明显的实性成分；急性胰腺炎病史。
2.3 操作步骤 以EUS引导下聚桂醇消融术为例，其操作步骤如下：（1）行EUS/CE-EUS检查，定位病变；（2）EUS引导下用19G或22G穿刺针穿刺后抽吸囊液，送检细胞学、淀粉酶、CEA和糖；（3）经19G穿刺针行囊内镜检查并行TTNB；（4）尽量吸净囊液，记录抽出囊液的量，用等量的聚桂醇灌洗3次，时间约3 min，最后留置聚桂醇于囊内。
关于消融术的操作需要说明以下事项：（1）消融前一定再次确认既往的影像学和EUS检查没有发现PCN癌变或者可疑癌变的征象，即确保消融术只针对尚未癌变的患者；（2）若要行囊内镜检查和TTNB，应选用19G的穿刺针，并且最好选用平头的穿刺针，更利于避免损伤光纤；（3）穿刺成功后，尽量吸净囊内液体，但不要完全吸干净，保留少量囊液用于指示穿刺针针尖的位置，确保实时观察到穿刺针位于囊内，避免针尖发生移位而被忽略所造成的消融剂注射到了囊壁以外的胰腺组织；（4）对于术前综合影像学诊断没有发现癌变征象的PCN，一般可以将穿刺和消融一次性完成，术后注意病理学若有癌变或可以癌变，应补充外科手术；（5）消融剂若不含无水酒精则可留置于囊内，若含无水酒精则应完成盥洗后全部抽出；（6）术后动态监测血常规、血淀粉酶和脂肪酶，以及早发现术后胰腺炎等并发症。
2.4 疗效判断 消融后疗效判断主要依据术后影像学显示肿瘤缩小的程度[9]。肿瘤完全消失：影像学上看不到病变；几乎完全消失：体积减小≥95%；显著有效：体积减小94%~75%；有效：体积减小74%~25%；稳定：体积减小24%~0；进展：体积增大。CR（肿瘤完全消失或几乎完全消失）；PR（显著有效和有效）；无效（稳定和进展）。
2.5 随访 消融术后的患者应当进行定期的随访观察。随访观察一方面是观察消融的疗效和并发症；另一方面是观察患者是否并发了胰腺癌，因为研究显示，有胰腺囊性病变的患者罹患胰腺癌的风险是对照组的近20倍[17]。
综合目前已有的研究，初步显示EUS引导下消融术治疗PCN，可以使相当一部分患者避免了外科手术，明显提高了术后的生活质量。消融术的治疗理念不同于传统外科手术。外科手术在切除囊性肿瘤的同时，以切除部分器官为代价，而器官的切除直接导致了诸多明显影响生活质量的并发症。EUS引导下消融术，在消除囊性肿瘤的同时，并没有改变胰腺的解剖结构，即并没有切除任何的正常的器官，从而保持了原有人体解剖结构的完整性。超声内镜引导下消融术符合超级微创的理念，符合医学走向超级微创发展的趋势，在胰腺囊性肿瘤的治疗模式革新中将极具前景，必将发挥更重要的作用。
参考文献（略）
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