干细胞疗法化身“送子观音”！科学家解释：间充质干细胞治疗卵巢早衰的4种潜在机制

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今天下午14:00，上海市生物医药技术研究院.计生所医院院长方广虹大夫为大家在线分享《卵巢早衰与细胞治疗》。

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近年来，科学家们已经能够通过干细胞来干预卵巢早衰，使不孕女性重获繁衍能力。间充质干细胞是卵巢早衰临床治疗研究中最常用的干细胞类型。早在2018年，我国迎来了干细胞治疗卵巢早衰临床试验诞生的首个健康宝宝，采用的就是间充质干细胞。

那么，间充质干细胞到底是如何帮助卵巢早衰进行修复？如何在卵巢早衰的治疗中发挥作用？近期，Front Endocrinol杂志发表的文献阐述了间充质干细胞治疗卵巢早衰的4种潜在机制，让大家进一步了解间充质干细胞是如何化身“送子观音”，帮助卵巢早衰家庭实现生育梦。

卵巢早衰：传统方法尚无法有效治疗

卵巢早衰（POF）是指女性40岁之前由于多种病因出现卵巢功能衰竭，被认为是导致不孕的“不治之症”。据统计，全球40岁以下的女性人群中,约1%受卵巢早衰困扰。近年来卵巢早衰的发病率呈上升趋势，这与生活节奏加快、生活压力增大有一定的关系。

图片来自文献[1]

目前的一些传统措施，对于卵巢早衰尚无明显治疗效果，如何让卵巢“回春”，是患者们最大的希冀。近年来，干细胞的再生和免疫调节特性已经在包括卵巢在内的不同组织中得到了成功的测试。大量研究指出干细胞在POF治疗中的有效性，涉及的干细胞种类包括羊水间充质干细胞，脐带间充质干细胞，骨髓间充质干细胞等，这些干细胞通过旁分泌效应分泌大量可溶性因子和趋化因子，参与免疫调节，抗纤维化，调节血管生成等[1]。

图片来自文献[1]

机制一：调节卵巢血管生成

研究发现，卵巢早衰动物模型接受间充质干细胞移植后，卵巢壁龛中血管生成增加，改善了周期性发生的愈合过程，可能有利于卵巢的恢复[2]。干细胞产生的因子如血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子-2(FGF2)和白细胞介素-6(IL-6)，在体外和体内都能促进动脉生成[3]。其他研究团队的研究成果也显示[4]，间充质干细胞显著增加移植卵巢的血管生成和血液灌注。

图一 ：图片来自文献[4]

图片来自文献[4]

机制二：促进原始卵泡生存和防止颗粒细胞凋亡

卵巢早衰症患者卵巢内卵泡数量显著减少。研究发现[5]，间充质干细胞可通过分泌血管生成素（ANG）等蛋白促进卵泡生存，使用ANG抗体中和间充质干细胞分泌的血管生成素后，可以观察到卵泡存活率显著下降。

图片来自文献[5]

此外，间充质干细胞还可以降低颗粒细胞的凋亡。有报道称[6]与BMSCs共培养可降低颗粒细胞中促凋亡蛋白P21和Bax的水平，增加原癌基因c-myc的水平，观察到BMSCs培养液中存在不同的细胞因子V E G F、H G F、I G F-1，可减少体外和体内颗粒细胞的凋亡，促进其增殖。

机制三：免疫调节

间充质干细胞具有强大的免疫调节功能，通过释放多种活性物质纠正免疫失衡。间充质干细胞可调控不同免疫细胞群之间或促炎和抗炎细胞因子之间的平衡，可通过调节巨噬细胞、调节性T淋巴细胞和相关细胞因子的数量，在卵巢微环境中发挥免疫调节特性[7]。此外，间充质干细胞在移植后降低了卵巢中的SOD歧化酶，这表明卵巢生态位的恢复也可能是由于对这个微环境中氧化应激的调节。

图片来自文献[7]

机制四：抗纤维化

在间充质干细胞移植后，观察到卵巢中胶原水平下降，这表明这些细胞在卵巢损伤恢复中的作用机制可能还包括抗纤维化作用[8]。事实上，间充质干细胞可以抑制成纤维细胞的增殖，减少细胞外基质沉积，这种抗纤维化作用与一些可溶性因子有关，如HGF、肾上腺髓质和碱性成纤维细胞生长因子(BFGF)。

结语

卵巢功能不全是影响年轻女性的一种常见疾病，对这些患者的生殖能力有很大的影响，目前尚缺乏有效治疗手段。目前已有大量研究揭示了干细胞对于卵巢早衰的潜在治疗效果，其机制也在不断被揭示，这些对于未来设计可行的、侵入性更小的临床方案至关重要。未来，随着更加全面、大规模的临床试验的开展，干细胞治疗卵巢早衰的临床应用也将离普罗大众更加近。

参考文献：

[1]Polonio AM, García-Velasco JA, Herraiz S. Stem Cell Paracrine Signaling for Treatment of Premature Ovarian Insufficiency. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Feb 24;11:626322.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33716956/

[2]Abd-Allah SH, Shalaby SM, Pasha HF, El-Shal AS, Raafat N, Shabrawy SM, Awad HA, Amer MG, Gharib MA, El Gendy EA, Raslan AA, El-Kelawy HM. Mechanistic action of mesenchymal stem cell injection in the treatment of chemically induced ovarian failure in rabbits. Cytotherapy. 2013 Jan;15(1):64-75.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23260087/

[3] Kinnaird T, Stabile E, Burnett MS, Lee CW, Barr S, Fuchs S, Epstein SE. Marrow-derived stromal cells express genes encoding a broad spectrum of arteriogenic cytokines and promote in vitro and in vivo arteriogenesis through paracrine mechanisms. Circ Res. 2004 Mar 19;94(5):678-85.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14739163/

[4]Xia X, Yin T, Yan J, Yan L, Jin C, Lu C, Wang T, Zhu X, Zhi X, Wang J, Tian L, Liu J, Li R, Qiao J. Mesenchymal Stem Cells Enhance Angiogenesis and Follicle Survival in Human Cryopreserved Ovarian Cortex Transplantation. Cell Transplant. 2015;24(10):1999-2010.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25353724/

[5]Zhang Y, Xia X, Yan J, Yan L, Lu C, Zhu X, Wang T, Yin T, Li R, Chang HM, Qiao J. Mesenchymal stem cell-derived angiogenin promotes primodial follicle survival and angiogenesis in transplanted human ovarian tissue. Reprod Biol Endocrinol. 2017 Mar 9;15(1):18.

[6]Guo JQ, Gao X, Lin ZJ, Wu WZ, Huang LH, Dong HY, Chen J, Lu J, Fu YF, Wang J, Ma YJ, Chen XW, Wu ZX, He FQ, Yang SL, Liao LM, Zheng F, Tan JM. BMSCs reduce rat granulosa cell apoptosis induced by cisplatin and perimenopause. BMC Cell Biol. 2013 Mar 19;14:18.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23510080/

[7] Yin N, Zhao W, Luo Q, Yuan W, Luan X, Zhang H. Restoring Ovarian Function With Human Placenta-Derived Mesenchymal Stem Cells in Autoimmune-Induced Premature Ovarian Failure Mice Mediated by Treg Cells and Associated Cytokines. Reprod Sci. 2018 Jul;25(7):1073-1082.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28954601/

[8]Wang Z, Wang Y, Yang T, Li J, Yang X. Study of the reparative effects of menstrual-derived stem cells on premature ovarian failure in mice. Stem Cell Res Ther. 2017 Jan 23;8(1):11. doi: 10.1186/s13287-016-0458-1. Erratum in: Stem Cell Res Ther. 2017 Mar 8;8(1):49.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28114977/