厉小梅教授：“四步法”诊断早期干燥综合征，合理、规范应用生物靶向疗法
干燥综合征（SS）是一种病因不明、表现复杂、危害严重、难以治愈的自身免疫性疾病，除侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺体外，还可累及骨骼肌肉、肺部、肾脏、神经系统、消化系统等多器官、多系统。SS多发于中年女性，在我国人群中的患病率为0.3%~0.7%，且有逐年升高的趋势。
SS发病隐匿，早期难以识别诊断，这在一定程度上增加了治疗的困难。近年来，SS在诊疗方面取得了突破性进展，风湿界特邀中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）风湿免疫科厉小梅教授分享SS早期诊断及相关治疗进展。
风湿界：我国SS的发病率呈逐年上升的趋势，您认为目前在SS临床诊疗中存在哪些难点或不足，如何进一步改善？
厉小梅教授：我国SS的发病率为0.3%～0.7%，这一数据是20世纪80年代我国风湿病学专业创始人张乃峥教授在北京做的流行病学调查数据。当时SS仍被认为是一种罕见病，近年来，随着临床医生对疾病认识的提高以及多学科交叉合作的出现，SS得以被发现和诊断，因此，其发病率呈逐年上升的趋势。
尽管近年来SS的诊疗水平大幅度提高，但在临床中仍存在以下难点：
（1）早期诊断困难。目前临床上所用的标准主要是分类标准，多根据患者的临床症状以及自身抗体等实验室检查进行诊断，但抗SSA抗体等自身抗体的特异性不高，且部分尚未表现典型病状的早期患者容易被误诊、漏诊。
（2）尚无有效治疗手段。临床常用的激素、免疫抑制剂、生物制剂等药物的适应证多为其他疾病，目前尚无获批SS适应证的药物。目前SS治疗主要是对症治疗，或通过激素和免疫抑制剂抑制患者体内异常的免疫反应，进而保护外分泌腺及其他重要脏器的功能。
近年来，国内外制定了一系列指南/共识，如2020年发表在《中华内科杂志》上的《原发性干燥综合征诊疗规范》、2019年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）发表的《干燥综合征局部和全身治疗建议》，为SS的临床诊断和治疗提供了依据和指导。未来，希望临床医生继续深入研究，探索新的、有效的诊疗方法。
风湿界：临床上是否有用于早期干燥综合征的诊断标准？
厉小梅教授：部分SS患者表现为典型的口干、眼干等症状，易被诊断，但还有部分患者发病隐匿，表现为发烧、紫癜、关节肌肉疼痛、血细胞减少等，如未得到重视，易被误诊、漏诊。进一步提高临床医生和患者对该疾病的认识、出现相应症状及时到风湿科就诊以及进行相关实验室检查有助于SS的早期诊断。
目前，临床上主要采用2002年欧美修订的SS国际分类标准、2012年美国风湿病学会（ACR）制定的分类标准以及2016年ACR/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）制定的pSS分类标准诊断SS，但这些标准往往不适用于SS的早期诊断。
2016年，EULAR干燥综合征协作小组发表的关于原发性SS早期诊断的临床推荐意见或可用于我国SS的早期诊断[1]。该推荐意见指出，以系统性表现为首发症状的原发性SS可通过以下4个步骤进行早期诊断：
（1）通过系统性表现疑诊SS
早期SS发病隐匿，可表现为全身系统性症状，一些主要器官的特异性临床综合征可能提示潜在的干燥综合征。早期SS的主要临床表现包括小纤维神经病、环状红斑、关节痛、关节炎、雷诺现象、紫癜、中枢神经系统脱髓鞘、多发性单神经炎、脊髓炎、肺动脉高压、轴索性多发性神经病、神经节病、肾小球肾炎、间质性膀胱炎以及间质性肺病等。
（2）证实亚临床腺体功能障碍
SS症状会随着年龄增加而增强，早期SS患者症状较轻，易出现漏诊、误诊。因此，有必要通过特定的客观诊断测试（表1）在出现全身受累的年轻患者中确认早期亚临床腺体功能障碍，结果异常则怀疑为SS。
表1. 口腔和眼部干燥的诊断测试
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诊断测试 |
异常结果 |
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唾液流量测量 |
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无刺激全唾液酸测定法（UWS） |
≤1.5 ml/15 min（或0.1 ml/min） |
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受激全唾液酸测定法（SWS） |
≤0.2~0.3 ml/min |
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腮腺闪烁扫描 |
造影剂吸收延迟、浓度降低和/或排泄延迟（≥ 2 级，Schall 分类） |
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唾液腺造影 |
弥漫性唾液腺扩张（点状、空洞或破坏性模式），无主导管阻塞迹象 |
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通过染色评估眼表（玫瑰红、丽丝胺绿、荧光素钠） |
van Bijsterveld评分（双眼评分≥4） |
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Oxford scale（等级≥2） |
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SICCA-OSS评分 (评分≥3) |
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泪液分泌评估 |
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滤纸试验Ⅰ（不加麻醉） |
5 分钟后，滤纸湿润长度＜5 mm |
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泪液分泌试验Ⅱ（加麻醉） |
5 分钟后，滤纸湿润长度<10 mm |
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泪液清除率评估 |
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荧光素清除试验 |
每10 min内润湿长度<3 mm |
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泪膜稳定性评估 |
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泪膜破裂时间（BUT） |
<10 s |
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非侵入性泪膜破裂时间 （NIBUT） |
<40 s |
（3）寻找适当的生物学指标
同时存在实验室指标异常也支持SS的临床怀疑，当患者出现白细胞减少症、血小板减少症、淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症、红细胞沉降率升高、高丙种球蛋白血症、高水平的血清IgG、血清单克隆条带、低补体血症、自身抗体（类风湿因子、抗Ro/SSA 抗体、抗 La/SSB抗体、抗核抗体）阳性，均提示为SS。
（4）寻找诊断依据
局灶性淋巴细胞性唾液腺炎和抗 Ro/SS-A 和/或 La/SS-B 抗体阳性被认为是SS的标志物，当患者至少满足上述两项指标之一时，可诊断为SS。
风湿界：目前针对SS的靶向药物主要有哪些，其应用前景如何？
厉小梅教授：临床上针对SS的生物靶向药物主要靶向B细胞、炎症通路、抗原递呈途径、共刺激通路以及γ干扰素途径等。目前，在世界卫生组织（WHO）临床注册中心登记的针对SS的靶向药物有100多种，但真正用于临床的靶向药物却非常少。
B细胞参与SS发病通路上的各个环节，如SS无症状期自身抗体的产生、免疫淋巴细胞浸润导致腺体结构和重要脏器受损以及淋巴瘤的产生等，在SS的发病机制中起着举足轻重的作用。因此，临床上关于SS的研究和药物多以B细胞为靶点，如抗CD20单克隆抗体、抗CD22单克隆抗体（Epratuzumab）、B淋巴细胞刺激因子特异性抑制剂、白介素6单抗、JAK抑制剂、BTK抑制剂等。目前干燥综合征诊疗指南指出，对于难治性SS，推荐B细胞靶向治疗，如CD20单抗等。
靶向药物可在源头上阻断SS的发生，但其在抑制异常细胞增殖分化的同时，也抑制了其正常的生理功能，导致患者的免疫力降低，进而出现感染等不良反应。因此，尽管靶向药物具有较好的应用前景，但应合理、规范使用，避免不良反应的发生。
风湿界：肺动脉高压是SS患者少见且严重的并发症之一，SS并发肺动脉高压的危险因素及治疗方法有哪些？
厉小梅教授：肺动脉高压是SS患者少见且严重的并发症之一，也是导致SS患者死亡的重要原因。肺动脉高压的发生与患者自身抗体阳性、年龄低以及腺体功能改变有关，因此，发病年龄低且抗SSA抗体阳性患者应尽早诊治，定期随访，密切关注病情变化。在治疗上，首先应积极治疗原发病SS。其次可采用降低肺动脉压力的药物。最后，积极控制肺动脉高压的危险因素，如间质性肺炎、雷诺现象等。
风湿界：临床上应如何有效减少SS系统性损伤所带来的危害？
厉小梅教授：临床上，约2/3的患者会出现皮肤、肌肉骨骼、肾脏、肺部、心血管、消化系统、神经系统等多系统多器官损害，可表现为皮疹、关节肿痛、肺动脉高压、间质性肺炎、肾小球肾炎等一系列症状。早期诊断、规范治疗、定期随访是减少SS多脏器受累的重要手段。部分经糖皮质激素、免疫抑制剂等治疗疗效不佳的患者，可考虑生物靶向治疗。
参考文献：
1. Brito-Zerón P, Theander E, Baldini C, et al; Eular Sjögren Syndrome Task Force. Early diagnosis of primary Sjögren's syndrome: EULAR-SS task force clinical recommendations. Expert Rev Clin Immunol. 2016;12(2):137-56. doi: 10.1586/1744666X.2016.1109449.