杨道锋教授：丙型肝炎抗病毒治疗 临床研究进展一览
一、丙型肝炎抗病毒药物大盘点
二、多采用短期临床指标 评价HCV感染者抗病毒疗效
三、慢性HCV感染者抗病毒治疗 适应证与禁忌证为…
四、不同基因型丙肝初治患者 抗病毒方案如何选？
五、抗病毒治疗的疗效预测因素与个体化治疗方案调整
影响疗效的因素很多，可分为病毒因素、宿主因素和药物因素。
1.病毒因素：主要是病毒基因型和病毒载量，也是研究最多的疗效影响因素。基因1型，特别是1b型对干扰素的应答较差。McHutchison等（1998）观察了RBV与α-2b干扰素联合和单独干扰素治疗初次接受治疗的基因1型和2、3型HCV感染者的结果，结果表明有明显的差异，经过6个月联合治疗的2型和3型患者，几乎70%获得持续性应答效果，而在1型患者仅有30%获得持续性应答。对于联合PegIFN和RBV的标准治疗方案（SOC），基因型同样是最强的疗效预测指标之一。对1型患者，SOC方案治疗48周，其SVR为40%～54%，2型或3型患者治疗24周即可获得65%～82%的SVR。最近的一项研究表明，2型患者的SVR稍高于3型患者（74% vs 69%）。
治疗前病毒载量是预示干扰素疗效的另一重要因素，较低者（小于2×106拷贝/ml）疗效好，其持续应答率也高，可达到62%。
除上述两病毒因素外，HCV准种和干扰素敏感决定区也与抗病毒疗效相关。
2.宿主因素：下列宿主因素有利于取得SVR：①年龄<40岁；②女性；③感染HCV时间短；④肝脏纤维化程度轻；⑤对治疗的依从性好；⑥无明显肥胖者；⑦无合并HBV及HIV感染者。
近来发现IL-28B基因上游序列的多态性与患者对PegIFN+RBV方案应答相关。IL-28B又名IFN-λ3，目前已公布的三项全基因组关联分析表明，IL-28B基因多态性与基因1型慢性丙型肝炎对SOC的应答密切相关。IL-28B rs1297860有3个等位基因表型，即C/C、C/T、T/T。其中C/C型者应答较好，分析表明该指标是比病毒载量、肝纤维化程度更强的SVR独立预测因素。因中国汉族HCV感染者93.4%为C/C型，故疗效优于欧美人群。研究还发现，C/C型患者在急性感染时自发清除病毒的概率也明显高于C/T和T/T型者。甚至有专家建议应根据IL-28B基因型将1型HCV分为两群：①高应答型，可采用与基因2或3型相同的治疗方案；②低应答型，可能需联合直接抗病毒药治疗。
近年来研究发现，血清素、胰岛素抵抗是慢性丙型肝炎抗病毒治疗获得SVR的独立预测因子；IFN联合RBV在ALT正常或升高的患者中疗效相似，故基线ALT水平与SVR关系不明显。肝脏及血清铁蛋白水平也对疗效有一定影响，水平高者疗效差。
干扰素抗体：干扰素抗体分中和抗体和结合抗体。前者可以与干扰素的生物活性位点结合，从而使干扰素失去作用；后者不影响干扰素活性。影响干扰素抗体产生的因素除与宿主的免疫状态有关外，也与干扰素的种类、剂量、疗程有关。
3.药物因素：干扰素的种类和剂量与疗效相关，PegIFN疗效优于普通干扰素，而PegIFN-α-2a与α-2b之间的疗效并无明显差别。干扰素的剂量与疗效密切相关，剂量不足将影响最终SVR率。RBV剂量也影响SVR，一般要求至少维持80%的标准剂量。
（二）个体化治疗方案
每一个患者的情况不同，治疗方案也有所不同，如对于基因1型、高HCV RNA载量和/或高体重的患者应更加倾向于推荐PegIFN联合RBV治疗；在经验丰富的专业医师指导下，与患者充分沟通，并在患者可耐受的情况下，部分患者应当根据患者治疗过程中病毒应答情况与耐受情况，在标准疗程的基础上延长患者疗程、调整RBV和/或IFN的剂量。
根据患者治疗过程中病毒学应答情况来预测患者的疗效，并相应调整治疗方案，即所谓的应答指导治疗（response-guided therapy，RGT），成为抗病毒治疗的研究热点。目前对SVR预测价值最高的病毒学应答预测指标为RVR和EVR（包括cEVR与pEVR）。
研究表明，IFN抗HCV治疗的前4周可分为两个时相，治疗的24～48小时为快速时相，此阶段IFN阻断病毒产生和释放、清除血液中病毒，并且疗效呈剂量依赖性；第2～28天为第二时相，此阶段由IFN促进机体免疫系统发挥作用，清除病毒感染细胞。因此，治疗4周后HCV RNA阴转在一定程度上可反映机体具有较强的清除HCV感染能力，这也奠定了以RVR预测患者最终SVR的理论基础。同时这也提示在患者初始治疗时应尽可能采用足量的IFN联合RBV进行治疗。临床研究证实，RVR对于患者SVR具有强预测作用，且其预测意义不受患者HCV基因型影响。在基因1型获得RVR的患者中，最终有89%患者获得SVR；在基因2与3型患者中，70%～95%患者达到SVR；在基因4型患者中，86%患者达到SVR。基于RVR对于SVR的预测价值，有研究建议，将基因1与4型获得RVR的患者疗程缩短为24周，或将基因2与3型患者的疗程缩短为16～18周。但考虑到相关研究结果尚存在争议，且尚无基于我国患者人群的研究数据，因此建议，除非患者不能耐受标准疗程的治疗，应慎重缩短获得RVR患者的治疗疗程。
EVR的预测价值在于，未达到EVR患者仅有极小概率获得SVR。有研究表明，未达到EVR的基因1型患者仅有3%达到SVR。因此，基因1型患者，如治疗12周HCV RNA下降＜2log10 IU/ml（拷贝/ml），应与患者充分沟通进一步的治疗方案，终止治疗或调整治疗，即在经验丰富的医师指导下，在患者知情同意并可耐受的情况下，延长治疗疗程、调整RBV和/或IFN的剂量。其中，对于未达到cEVR并于治疗24周前实现HCV RNA阴转的患者，多项研究均表明，此类患者延长24周疗程可显著提高SVR率。因此，治疗12周与24周期间实现HCV RNA阴转的基因1与4型患者，可考虑延长疗程至72周；而基因2与3型患者可延长疗程至48周。
六、丙型肝炎特殊人群 抗病毒治疗如何选择？
慢性丙型肝炎复发是指治疗结束时HCV RNA低于检测下限（50IU/ml），但在停药后24周随访期内HCV RNA复阳（即达到ETVR却未获SVR）。HCV抗病毒治疗无应答或复发患者，确定再治疗方案前应首先充分了解既往抗病毒治疗情况，分析导致无应答或复发的可能原因，包括所应用药物的类型、剂量、给药途径、疗程及治疗期间的病毒应答情况；同时要了解患者的治疗依从情况；患者是否嗜酒和静脉吸毒等。
初次单用普通IFN-α治疗后复发或无应答的患者，可采用PegIFN或普通IFN-α联合RBV的参考方案再次治疗；初次应用普通IFN联合RBV无应答或复发的患者，可使用PegIFN联合RBV的参考方案进行治疗。采用PegIFN联合RBV的标准方案治疗无应答的患者再次应用相同方案治疗，仅有＜5%患者可获得SVR，此类患者更换IFN种类是否有效仍无统一意见。
PegIFN联合RBV的标准方案治疗后复发的患者，重复以前治疗方案，仍可获得一定SVR（38%），再治疗是将疗程延长至72周，SVR率可明显提高（58%）。认真分析复发原因，尽量避免引起复发的因素，对预防再次复发至关重要。因此，此类患者应当在更换治疗方案后按照病毒学应答情况进行个体化治疗。
（二）丙型肝炎肝硬化患者的抗病毒治疗
有效的抗病毒治疗可降低肝硬化患者相关并发症发生率，延长患者生存时间，并改善患者生活质量。因此，虽然此类患者抗病毒治疗的SVR率低于肝组织学无肝硬化患者，但仍应对符合治疗指征的患者进行抗病毒治疗。
丙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗指征主要根据肝功能情况进行区分：Child-Pugh评分＜7或终末期肝病模型评分（model for end-stage liver disease，MELD）＜18者强烈推荐治疗，Child-Pugh为8～11或MELD评分为18～25应当选择病例治疗，而Child-Pugh评分＞11或MELD评分＞25不推荐治疗。需要明确的是，患者肝功能评分处于动态变化过程。评分差的患者经过治疗后可得到一定程度的改善。因此，对当时未达到评分的患者可先积极改善肝功能治疗，再进行抗病毒治疗。
由于肝硬化患者常伴有外周血白细胞计数或血小板计数下降，因此，在治疗初始，往往不能接受足量的抗病毒治疗剂量。对于此类患者，可考虑在密切观察的情况下逐渐加量，达到临床能耐受的抗病毒治疗剂量，以尽可能完成治疗的疗程。
（三）肝移植后丙型肝炎复发的抗病毒治疗
肝移植前未进行有效抗病毒治疗的CHC患者，移植后丙型肝炎5年复发率为90%，因再感染者5年内移植肝发生肝硬化的比率为25%～30%。对此，最有效的预防手段是在移植前通过抗病毒治疗将血液中的HCV RNA降至最低。肝移植前未能有效抗HCV治疗的患者，在肝移植后应密切观察，如出现HCV RNA阳性，伴有不能以其他原因解释的ALT持续升高或肝活检显示移植肝出现显著纤维化，应考虑抗病毒治疗。但由于肝移植后患者多同时应用高剂量的免疫抑制剂，全血或部分血细胞水平下降以及存在肾功能损伤等问题，仅有40%～60%患者可耐受抗病毒治疗。另外，抗病毒治疗还可增加移植排斥反应的风险。因此，此类患者抗病毒治疗应在有丰富经验的肝移植医师与肝病学医师的共同监督下进行。患者抗病毒治疗方案应选择PegIFN，再根据患者耐受情况选择加用或不加用RBV。治疗剂量应当从小剂量开始，无严重不良反应时逐渐增加剂量；即便如此，应密切监测并及时处理抗病毒治疗的不良反应；密切关注患者是否存在移植排斥反应的迹象，一旦发现应及时停药。
（四）CHC合并肾脏疾病患者的治疗
所有慢性肾病等待肾脏替代疗法（包括血液透析或者肾移植）的患者都应该进行HCV筛选以便于管理与治疗。CHC合并肾脏疾病患者的治疗主要包括两种情况：①HCV感染引起的肾脏损害，最常见的是冷球蛋白血症相关性肾小球肾炎；②CHC合并慢性肾脏疾病患者的抗病毒治疗。
HCV感染继发的冷球蛋白血症唯一有效的治疗即为抗病毒治疗，有效的抗病毒治疗可使冷球蛋白血症消失，肾脏损害也可有效缓解，因此，该类患者存在抗病毒治疗的必要性。但由于IFN本身有可能加重患者肾脏内血管炎病变，并导致肾功能恶化，因此，目前此类患者的治疗指征为存在明显的冷球蛋白血症症状、轻到中度蛋白尿并且肾功能损害进展缓慢的患者。治疗方案选择IFN联合RBV治疗，自小剂量开始，无严重不良反应时逐渐增加剂量，并密切关注患者肾功能改变。具有冷球蛋白血症以及严重蛋白尿、快速进展肾病表现，或者冷球蛋白血症急性复发的患者，可以应用利妥昔单抗、环磷酰胺联合甲泼尼龙，或者血浆置换治疗，在急性过程缓解后可以继续以干扰素为基础的治疗。
CHC合并肾脏疾病患者的抗病毒治疗至少需要注意3点：①抗病毒治疗初始时应详细评估导致慢性肾脏损害的基础疾病，如原发性高血压、糖尿病等是否已得到控制，并明确是否存在治疗禁忌证；②由于IFN（包括普通IFN与PegIFN）和RBV均经过肾脏代谢，应根据患者肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）情况决定患者是否可以治疗以及治疗剂量的调整；③慢性肾病患者一般情况往往较差，存在不同程度的肾性贫血，且现有研究表明，相当比率的患者不能完成疗程，治疗后复发率较高，在开始治疗前应与患者充分沟通，并密切监测不良反应。
CHC合并肾脏疾病患者的抗病毒治疗药物选择方案与疗程可参考一般CHC患者，但应根据患者GFR来调整药物剂量，剂量调整方案见表5。患者治疗应在经验丰富的肝病医师指导下进行，对于GFR＜60ml/（min·1.73m2）的患者，需从小剂量开始应用，逐渐加量。需血液透析的患者，开始抗病毒治疗应更加谨慎，需要与经验丰富的肾脏病医师密切配合，根据患者血液透析的类型与频率来调整治疗方案。
（五）儿童和老年丙型肝炎的治疗
有关儿童慢性丙型肝炎的治疗经验尚不充分。初步临床研究结果显示，IFN-α单一治疗的SVR率似高于成人，对药物的耐受性也较好。65岁或70岁以上的老年患者原则上也应进行抗病毒治疗，但一般对治疗的耐受性较差。
（六）嗜酒及吸毒者
慢性酒精中毒及吸毒可能促进HCV复制，加剧肝损害，从而加速发展为肝硬化甚至HCC的进程。由于嗜酒及吸毒患者对于抗病毒治疗的依从性、耐受性和SVR率均较低，因此，治疗丙型肝炎必须同时戒酒及戒毒。
（七）合并HBV或HIV感染者
合并HBV感染会加速慢性丙型肝炎向肝硬化或HCC的进展。对于HCV RNA阳性/HBV DNA阴性者，先给予抗HCV治疗；对于两种病毒均呈活动性复制者，建议首先以IFN-α加RBV清除HCV，对于治疗后HBV DNA仍持续阳性者可再给予抗HBV治疗。对此类患者的治疗尚需进行深入研究，以确定最佳治疗方案。
在HIV高流行地区，HV和HCV混合感染常见，据估计，全世界有HIV/HCV混合感染者400万～500万例。合并HIV感染也可加速慢性丙型肝炎的进展，抗HCV治疗主要取决于患者的CD4+细胞计数和肝组织的纤维化分期。免疫功能正常、尚无即刻进行高活性抗反转录病毒治疗（HAART）指征者，应首先治疗HCV感染；正在接受HAART治疗、肝纤维化呈S2或S3的患者，需同时给予抗HCV治疗，但要特别注意观察RBV与抗HIV核苷类似物相互作用的可能性，包括乳酸中毒等；对于严重免疫抑制者（CD4+阳性淋巴细胞＜2×108/L），应首先给予抗HIV治疗，待免疫功能重建后，再考虑抗HCV治疗。但CD4+细胞恢复到什么水平开始抗病毒治疗并无一致意见。混合感染者抗HCV疗效与CD4+计数有关，高者疗效好。
七、丙型肝炎抗病毒治疗常见的不良反应及处理
八、丙型肝炎的其他治疗
2.肝脏移植：肝脏移植的适应证是致命性肝硬化和肝硬化基础上的肝细胞性肝癌，伴有肝硬化的患者出现合并症，如反复出现腹水、Child-Pugh C肝硬化、难以控制的消化道出血、严重脑病以及细菌性腹膜炎等，若不作肝脏移植，其预期生存期只有1～2年。肝硬化基础上的肝细胞性肝癌，如果只有1～2个3cm大的结节，无肝外扩散，也应考虑肝脏移植治疗。肝脏移植后HCV再感染非常常见，在3年后约50%的患者出现移植器官感染或伴轻度病变，45%有慢性肝炎，只有5%的患者发展成严重病变，HCV相关肝硬化5年存活率约为10%。
肝脏移植的5年和10年存活率为70%以及60%，这是可以与其他非恶性肝病移植患者相媲美的。但是，应告知患者HCV复发的危险性和其移植前可能出现的后果。