剑指实体瘤，CAR-M疗法完成全球首例患者给药，欲成为细胞疗法下一个风口？
CAR-M（chimeric antigen receptor macrophage，嵌合抗原受体 - 巨噬细胞）治疗迎来重大进展。
美东时间 3 月 18 日，美国生物技术初创 Carisma Therapeutics（以下简称为，Carisma）宣布完成 CAR-M 疗法首例受试者给药，这是一款靶向 HER2 实体瘤的 CAR-M 细胞疗法 ——CT-0508。
（来源：Carisma 官网）
Carisma 官方宣称，这是全球首次将经工程化改造巨噬细胞应用于临床研究中，基于此，这项临床试验也成为了基于基因的疗法发展中的关键里程碑。
“CT-0508 临床前研究显示，CAR-Ms 可进入实体瘤中，并在肿瘤环境中生存，特别是在特异性吞噬表达抗原的癌细胞中，并触发持久的适应性免疫反应。这是人类首次探索这种技术，我们很高兴从该试验中收集重要数据，这将有助于验证我们的平台能否具有开发出新疗法的潜力。” Carisma 联合创始人兼总裁 Saar Gill 说。
脱胎于宾夕法尼亚大学，CAR-T 疗法先驱坐阵
Carisma 这样描述所做的事情 —— 我们在开发一种 “颠覆性” 的免疫疗法 —— 专注开发 CAR-M 治疗实体瘤。
这家公司由 CAR-M 技术共同发明人 Michael Klichinsky 联合成立。Carisma 开发细胞疗法的底层技术则来源于 Michael 在宾夕法尼亚大学的研究。
宾夕法尼亚大学期间读博期间，Michael 在导师 Saar Gill 和 Carl June 共同指导下开发了 CAR-M 疗法。
图 | Carisma 领导团队（来源：Carisma 公司）
基于 Michael 的研究，Saar Gill 和 Michael 决定成立一家公司实现转化 ——Carisma，该公司在宾夕法尼亚大学获得了孵化基金然后正式开始运营。随后，CAR-T 细胞疗法的先驱级科学家 Carl June 也加入其科学顾问委员会。
Crunchbase 数据显示，成立至今，Carisma 共完成了多轮融资，其中制药大厂艾伯维旗下战略投资部门连续 3 轮加注。
（来源：Crunchbase）
2020 年 3 月，Michael 等在 Natural Biotechnology 上发表 CAR-M 论文，并在小鼠模型中证明了这些 CAR-M 能够在实验室人类样本以及小鼠模型中杀死肿瘤，这表明 CAR-M 疗法可能具有克服利用其它细胞疗法治疗实体瘤时所存在挑战的潜力，包括肿瘤部位、免疫抑制性肿瘤微环境、肿瘤相关抗原的异质表达。
（来源：Natural Biotechnology）
Carisma 的 CAR-M 细胞发现和开发工作集中在其专有的 CAR-M 平台上，据介绍，该平台首次实现了将抗原识别与巨噬细胞的效应子功能相结合。
该公司指出，其开发出的的 CAR-M 治疗实体瘤的关键在于 —— 招募并进入实体瘤微环境中；在恶性实体瘤环境中维持存活；在免疫抑制因子环境下维持抗肿瘤表型，既可以直接选择性杀伤癌细胞，又可以将肿瘤抗原呈递给T细胞，激活适应性免疫反应杀伤癌细胞。
图 | CAR-M 细胞疗法（来源：Carisma 官网）
与 CAR-T 相类似，Carisma 从癌症患者身上提取巨噬细胞，通过工程化改造，给巨噬细胞安装上能够特异性识别肿瘤抗原的导航系统 ——CAR。在小鼠模型中，该公司制造的 CAR-M 能够调节肿瘤微环境，并产生表位扩展，这不仅解决了肿瘤微环境免疫抑制，同时又避免了肿瘤免疫逃避。
Carisma 首选适应症是实体瘤，并开发多种实体瘤管线，进展最快的是针对过表达 HER-2 的实体瘤管线，现已经进入了临床 I 期阶段。另外，两条实体瘤管线处于临床前发现阶段。
图|在研管线（来源：Carisma官网）
在 I 期临床试验中，研究人员主要评估 CT-0508 的安全性和耐受性。该试验将受试者分为两组，两组受试者都接受足量自体 CAR-M 疗法治疗。第 1 组受试者静脉输入体内的 CAR-M 剂量将会递增，第 1 天静脉注射最多 5 亿个细胞，第 3 天注射最多 15 亿细胞，第 5 天注射最多 30 亿个细胞。证明安全性后，第 2 组受试者将在第 1 天一次性静脉注入 50 亿个细胞。
（来源：https://clinicaltrials.gov/）
开启 CAR-T 追逐战？
从 1989 年 CAR-T 概念提出至今，CAR-T 疗法已经为血液瘤治疗带来了一种 “革命性” 的治疗方法，然而 CAR-T 在实体瘤治疗上依然 “束手无策”。
CAR-T 对实体瘤效果不明显的主要原因在于T细胞难以浸润实体瘤微环境中，容易在肿瘤微环境耗竭。而巨噬细胞约占肿瘤总量的 50％，往往是最先被实体瘤吸收的细胞之一还可以通过吞噬作用选择性杀伤癌细胞。科研人员对将 CAR-M 用于治疗实体瘤寄予厚望。
CAR-M 是否能够赶超 CAR-T 疗法，成为下一个细胞疗法风口？
针对 CAR-NK、CAR-M 等新兴细胞免疫疗法，细胞疗法上市公司亘喜生物创始人兼董事长曹卫博士曾对生辉表示：“我觉得这些技术有发展的必要性，但所有的技术都需要经过临床的检测。目前来看，治疗有效性比较高的还是 CAR-T，其他疗法可能还需要一点时间。”
CAR-T 细胞疗法已经发展了近 32 年，制备工艺和开发流程更为成熟，截止目前已经有四款 CAR-T 细胞疗法获批上市，全球有 670 项临床试验正在进行中。
而 CAR-M 首次报道是在 2020 年，现在绝大多数研究还处于科研阶段。根据 clinicaltrials 的数据显示，全球只有一项临床试验在进行，产业化还处于初期阶段。
（来源：浙大张进团队报道iPSC来源CAR-M）
CAR-M 疗法确实对于解决实体瘤具有明显优势，但是其还处于 “婴儿期”，CAR-M 治疗实体瘤研究要真正进入临床，仍需突破诸多技术要点。
第一，巨噬细胞天然对常用的病毒载体具有抗性。巨噬细胞是人体抗击癌细胞和病毒的第一道防线，这一特性也让通过改造巨噬细胞来攻击癌症面临着难题，这类细胞会对常用的标准病毒载体产生抗性，导致病毒载体无法感染巨噬细胞。
这一是限制 CAR-M 疗法开发的一大挑战。
上文提到的 Carisma 公司 Gill 博士表示他们能够克服这一难题。该公司的科研人员开发出了一种高效、强大的嵌合腺病毒载体转导方法，成功将 CAR 安装到巨噬细胞中。
实体瘤免疫治疗的最大的难题是肿瘤微环境问题，在肿瘤微环境中，M2 即肿瘤相关巨噬细胞巨噬细胞是重要的帮凶，既可以抑制免疫细胞的功能，也可以促进肿瘤的生长、扩散。
Carisma 的研究人员还发现，这种嵌合腺病毒载体转导的 CAR-M 不仅可以表达 CAR，而且还会将具有免疫抑制 M2 转变为促炎性 M1 表型。
第二，大量扩增问题。与 T 细胞可以在实验室中大量克隆扩增不同，巨噬细胞在体外不扩增，大量获取是一大难题；
第三，精准靶向性。CAR-M 必须精准靶向肿瘤微环境中的类 M2 型巨噬细胞，否则会严重影响治疗效果。
在后续的临床试验中，还需要不断观察和试验 CAR-M 的疗效以及可能出现的问题。