华东师范大学高栓虎教授课题组：Calixanthomycin A的首次不对称全合成及其结构确定
图1.Calixanthomycin A的模块化合成
（图片来源：Organic Letters）
华东师范大学高栓虎教授课题组，长期致力于活性天然产物全合成研究。十余年来，对萜类、甾体、生物碱和聚酮类天然产物的合成做了系统的研究，完成了很多复杂天然产物的全合成，如：FD-594、Norzoanthamine、Cephanolide A、Viridin 和 Viridiol等。在多环型xanthone类天然产物的合成研究中，通过光促进的6π电环化、oxa-Michael/aldol串联反应，实现了kibdelone C的形式合成（Org. Lett. 2018, 20, 2872−2875）；Sharpless不对称双羟化引入反式二羟基，铜介导的氧化环化实现了复杂多环型xanthone类天然产物FD-594的全合成（Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 4360−4364.）。近日，该课题组完成了calixanthomycin A的首次不对称全合成及其结构确定。该研究成果发表于Organic Letters（Org. Lett. 2021, 23, 1769–1774）。
图2.多环型xanthone类天然产物kibdelone C，FD-594和calixanthomycin A
（图片来源：Organic Letters）
Calixanthomycin A是由Brady课题组从Streptomyces albus中分离出来的多环型xanthone类天然产物，对HCT-116细胞具有很强的抗增殖活性（IC50 = 0.43 nM）。其具有多取代六环骨架，A环为内酯环，D-E-F环为呫吨酮骨架，B环22位酚羟基连有β构型的单糖。其中A环内酯环（C25）与单糖的立体构型还未确定。其逆合成分析如下：作者采用一个模块化的合成策略，将calixanthomycin A分子分成三个片段：单糖片段、A-B环和氧杂蒽酮环D-E-F环；通过合成两种构型的六环骨架，分别于D型和L型的单糖片段发生糖苷化反应，来确定其绝对构型；六环骨架的构建，通过氧化环化反应关C环来实现；两个片段的连接由Sonogashira偶联反应来实现。
图3.Calicxanthomycin A的逆合成分析
（图片来源：Organic Letters）
作者从已知二溴化合物14作为起始原料，发生卤锂交换，对路易斯酸三氟化硼乙醚活化的S-环氧丙烷开环，得到手性醇17a。接着，在路易斯酸二溴化锌的催化下与氯甲基甲醚发生oxa-Pictet-Spengler环化反应，以97%的收率得到了苯并吡喃环18a。三氧化铬在碱性条件下区域选择性将18a氧化，得到内酯19a。随后，更换甲基保护基，与乙炔基三异丙基硅烷12发生Sonogashira偶联反应，再脱去硅基保护，以两步80%的收率完成了A-B环21a的合成。另一构型21b，可以由R-环氧丙烷通过相同的转化得到。
图4.两个对映异构体A-B环的合成
（图片来源：Organic Letters）
D-E-F环的合成：酚化合物15与氟代物16，在碱性条件下发生SNAr反应得到产物22，Pinnick氧化得到羧酸23，接着，将六氟异丙醇加入新制的酰氯溶液，促进分子内的Friedel-Crafts酰化反应，再向反应体系中添加三氟乙酸选择性的除去苄基保护，得到了三环化合物24。两个单糖D-11a和L-11b可以分别由D-葡萄糖和L-葡萄糖通过7步转化得到。
图5.D-E-F环与单糖11a，11b的合成
（图片来源：Organic Letters）
片段21a与24发生Sonogashira偶联反应，以80%的收率得到偶联产物25a。在碱性条件下，Pd/C氢化三键，再选择性地脱除C3位MOM保护，得到双酚26a。在空气氛围下，与0.5当量的Cu(OH)Br·NMI2发生氧化环化，以80%的收率成功构建了六环骨架27a。接着，苄基将游离的酚羟基保护得到28a（dr = 1:1），另一构型的28b也可以由21b与24制备得到。在酸性条件下，选择性地脱除C22位MOM保护得到糖基受体，与对甲苯磺酸酐活化11a得到的糖基给体，发生糖苷化反应，以60%的收率得到β连接化合物29a和29b。随后Pd/C氢化脱除三个苄基，得到目标分子30a与30b。与分离的天然产物对比发现，30a的氢谱和碳谱与天然产物相一致，30b相差较大。然而，化合物30a的旋光与天然产物相反。随后，作者通过28b与11b通过相同的3步转化制备了化合物1，其碳谱氢谱、质谱和旋光度与天然产物相一致。从而确定天然产物calixanthomycin A C25 （R）和L-单糖的绝对构型。
图6. Calixanthomycin A的合成
（图片来源：Organic Letters）
至此，作者采用模块化的合成思路，以最长线性步骤15步完成了calixanthomycin A的不对成全合成，并确定了其绝对构型（C25为R型，糖片段为L型）。
华东师范大学2018级硕士陈宽伟为第一作者，高栓虎教授为通讯作者，该研究得到了国家自然科学基金（21971068，21772044）、上海市学术带头人计划（18XD1401500）、上海市科委计划（18JC1411303）等项目的资助。