神经综述：纤维肌痛综合征的诊断和治疗进展
纤维肌痛综合征（Fibromyalgia）是一种以慢性全身广泛骨骼肌肉疼痛为特点，伴随有疲劳、睡眠障碍、焦虑抑郁等症状的临床综合征。 中国纤维肌痛综合征疾病教育面临的主要问题：①缺乏对疾病诊断方法的认知，对纤维肌痛综合征疾病存在诊疗困难；②部分医生认为纤维肌痛综合征并不是一种“真实存在”的疾病，医生对疾病发病机制的了解甚少；③缺乏对纤维肌痛综合征患者群体的关注。
纤维肌痛综合征的疾病概况及诊断
1.1 纤维肌痛综合征定义及流行病学数据：国际疼痛协会（IASP）定义慢性疼痛包括骨骼肌肉疼痛，关节疼痛，颈背部疼痛，癌症疼痛，创伤后外科疼痛和慢性头痛等，约占全球20％（10％-55％）的成年人口。纤维肌痛综合征作为一种主要的慢性疼痛，以全身广泛性疼痛为核心症状，常伴有疲劳、睡眠障碍、晨僵以及抑郁、焦虑等精神症状。 全球发病率约为2％-8％，其中女性发病率约为男性的3倍。纤维肌痛综合征可以发生在各个年龄群体的患者中，目前无证据证明纤维肌痛综合征发病率与不同国家的“文化”环境相关。
1.2 纤维肌痛综合征的诊断标准：1990-2016：纤维肌痛综合征并非排除性疾病，有自身的临床特点，不明原因出现全身多部位慢性疼痛，伴躯体不适、疲劳、睡眠障碍、晨僵以及焦虑、抑郁等，经体检或实验室检查无明确器质性疾病的客观证据时，需高度警惕纤维肌痛综合征可能。“缺乏客观临床指标”给纤维肌痛综合征疾病准确诊断带来困难，国外数据发现存在纤维肌痛综合征患者患病5年方明确诊断。纤维肌痛综合征的诊断方法在过去近20年中被不断更新调整。
1990年ACR首次发布纤维肌痛综合征诊断分类标准包括：持续3个月以上的全身性疼痛；体格检查中18个已确定的解剖位点中至少11个部位存在压痛（使用相当于4kg/cm2的压力）。该标准强调“疼痛”为纤维肌痛综合征核心症状，并未包括对疲劳、睡眠障碍、认知改变等特征性的临床表现的评价，体格检查一定程度给纤维肌痛综合征疾病诊断造成困难。2010年ACR更新纤维肌痛综合征疾病诊断分类标准，该标准由医生进行判断，以弥漫疼痛指数（widespread pain index，WPI）及症状严重程度评分（symptom severity score，SSS）取代了压痛点数量的体格检查，相比1990年ACR诊断分类标准，2010年ACR标准删除了1990年标准中压痛点数量的体格检查项目，代之以0-19分的WPI，即：过去1周内身体的19个固定区域发生疼痛的数量。此外，把纤维肌痛综合征的一系列特征性症状按0-3级进行评分，这些特征性症状包括：疲劳，无恢复性睡眠，认知改变，并对总体躯体症状的发生情况进行评价，对诊断流程进行了简化。2011年ACR首次发布纤维肌痛综合征患者自评量表，将2010年版中WPI及SSS评价标准转化为患者可以理解的方式，以患者自评方式帮助医生对纤维肌痛综合征进行判断，患者通过单页自评问卷对全身骨骼肌肉疼痛部位以及疲乏、睡眠障碍、情感障碍、相关躯体症状进行诊前自评，由于患者自评的主观性，2011版标准仅限独立用于流行病学研究，患者评价结果可作为2010年版医生评价诊断分类标准的补充，不推荐独立用于纤维肌痛综合征临床诊断。2011年患者自评量表被推荐与2010年标准联合使用（2010/201l版），已在全球范围内被广泛应用于临床，分别从医生与患者角度对纤维肌痛综合征相关临床症状进行评价，联合用于纤维肌痛综合征临床诊断。为更好地区分纤维肌痛综合征与“局部疼痛综合征”，2016年对诊断分类标准进行修订，2016版由医生进行评价，基于2010年诊断分类标准做出如下修改：划分5个全身疼痛“区域”，以疼痛涉及的“区域”替代疼痛“部位”作为全身广泛疼痛诊断条件（5个区域内至少4个出现疼痛，不包括颌、胸、腹部疼痛）；简化躯体症状类型（头痛、下腹部疼痛或绞痛、抑郁），同时明确了躯体症状评价方式（每项躯体症状以无/有评价为0/1分）；纤维肌痛综合征的诊断并不影响其他疾病诊断，不排除其他临床重要疾病的存在。2016版纤维肌痛综合征诊断分类标准尚未被推荐广泛用于临床诊断。
如何尽早、准确诊断纤维肌痛综合征疾病一直以来是临床医生所面临的难题。2010/2011版ACR标准已广泛应用于纤维肌痛综合征科研及临床。2010/2011版相对于1990版提高了纤维肌痛综合征疾病“诊出率”。2010年ACR诊断分类标准删除“压痛点体格检查”的诊断方法，强调医生对纤维肌痛综合征临床症状的识别，简化诊断流程，2016年ACR再次更新纤维肌痛综合征临床诊断分类标准，通过划分疼痛“区域”减少“局部疼痛综合征”的误诊，强调对全身疼痛症状的评价。未来纤维肌痛综合征疾病诊断方法可能更加重视“临床症状”识别，逐步简化诊断过程。1990、2010/2011、2016年版ACR纤维肌痛综合征诊断分类标准比较见表1。
2
纤维肌痛综合征的发病机制：中枢敏化、遗传因素、环境因素
研究证实纤维肌痛综合征为“中枢神经系统相关疼痛障碍”，“中枢敏化”为纤维肌痛综合征主要发病机制，纤维肌痛综合征的发病同时具有遗传倾向，受患者生活环境（社会、心理因素）的影响。
纤维肌痛综合征患者具有与躯体征象“不相符”的“夸张”临床表现。病理生理学研究证据提示：患者中枢神经层面存在“疼痛信号异常放大”的现象。现有证据表明纤维肌痛综合征疾病发生与外周及中枢神经系统对疼痛信号感知放大相关，同时降低疼痛抑制通路作用，中枢层面疼痛信号“异常放大”是主要原因。中枢结构对疼痛传入信号的“异常放大”（即“中枢敏化”）由持续性神经递质释放失衡（谷氨酸、P物质等兴奋性神经递质释放增加，去甲肾上腺素、5-羟色胺等疼痛抑制相关神经递质释放减少）引起。纤维肌痛综合征患者大脑疼痛阈值低于健康对照人群。这些神经递质在干扰疼痛信号正常传导的同时，影响纤维肌痛综合征患者的情绪、睡眠及认知功能。神经影像学研究验证了纤维肌痛综合征患者存在大脑内在连接改变，这种改变可能是造成疼痛感觉异常和全身广泛性疼痛的原因。
慢性疼痛患者的基因状态与慢性疼痛发生概率及疼痛敏感性调节相关。临床发现纤维肌痛综合征患者的一级亲属更容易患有纤维肌痛综合征及其他慢性疼痛疾病。遗传因素是造成纤维肌痛综合征具有家族倾向性的可能原因。一项“孪生子”流行病学研究提示纤维肌痛综合征及其他相关慢性疼痛的发病患者中，遗传因素影响约占50％。疼痛敏感性与多基因遗传相关，已发现5组相关基因有增加患者慢性疼痛的风险（如编码儿茶酚胺氧位甲基转移酶、β2肾上腺素能受体、μ-阿片受体、GTP环化水解酶、电压门控钠离子通道仅亚单位等相关基因）。目前研究已证实纤维肌痛综合征患病具有较强的家族倾向性，但尚未确定纤维肌痛综合征患病“目标基因组”。此外“环境因素”包括急性创伤、特殊的感染疾病（莱姆病、EB病毒感染等）以及患者社会心理因素等是可能诱发纤维肌痛综合征的危险因素。研究发现经历“环境因素”的患者中5％-10％会最终发展为纤维肌痛综合征或其他慢性疼痛疾病。
3
纤维肌痛综合征的认知现状
3.1 中国医生对纤维肌痛综合征的认识：2010年第15届中华风湿年会中以调查问卷的形式对1177位（来自29个省市707位医生完成调研）的风湿科医生进行了纤维肌痛综合征诊疗认识程度的调研。调查涉及对纤维肌痛综合征疾病的认识、诊断、治疗方法等了解程度的评价。结果提示纤维肌痛综合征患者仅占有很小的门诊患者比例：风湿科整体门诊患者为平均800个/月，纤维肌痛综合征患者为0-20个/月。
在疾病认识方面，69.4％的医生认为纤维肌痛综合征有独立的发病机制是真实存在的疾病，对其作用机制并不知晓。仅有65.5％医生曾使用纤维肌痛综合征疾病诊断标准进行诊断，37.4％医生了解1990年版诊断标准内容，仅半数医生知晓如何利用“压痛点数量的体格检查”进行诊断，医生反馈未使用1990年ACR纤维肌痛综合征诊断分类标准的主要原因是“过于复杂”不适合“中国临床实际情况”。
在疾病诊治方面，71.8％医生认为纤维肌痛综合征尚无有效的治疗方法，近80％医生在治疗纤维肌痛综合征患者中遇到困难，治疗效果不佳，其中近半数医生给出的原因为“缺少有效的治疗药物”。调研中，中国风湿科医生最常使用治疗纤维肌痛综合征的方法为抗抑郁药、NSAIDs及心理治疗。
通过Pubmed检索将该项调研结果与其他国家数据进行比较发现：调研期间中国风湿科医生纤维肌痛综合征疾病相关认识水平低于法国及东南亚地区。中国尚未在医学院教学中进行常规纤维肌痛综合征疾病教育，94％的医生表示“非常需要”通过继续教育了解纤维肌痛综合征疾病诊疗方法。
3.2 患者对纤维肌痛综合征疾病的认知：目前尚无国内针对纤维肌痛综合征患者的多中心调研结果。美国于2013年进行一项国家层面患者调研，对18岁以上的1228例纤维肌痛综合征患者对纤维肌痛综合征疾病认知及治疗方案的知晓度进行调研。调研提示“疼痛”仍然是影响大多数纤维肌痛综合征患者日常、社会、心理生活的核心主诉。纤维肌痛综合征患者临床症状并不被家人、朋友理解，患者更倾向于向医务人员“倾诉”自己的疾病症状和生活状态，患者最关注盼话题包括“正在经历的临床症状”“疼痛症状的管理”“如何改善睡眠障碍等”。多数患者通过与医务人员的沟通、患者群体间的交流对治疗方法有了更多的了解，部分患者同时选择网络搜索的方式了解疾病和治疗方法。研究提示纤维肌痛综合征患者对疾病及治疗方法的了解主要来源于与医务人员的交流。
4
纤维肌痛综合征治疗理念：从“临床指南”到“患者”
研究发现纤维肌痛综合征患者日常面对的主要困扰为“持续的疼痛”和“不被他人理解”。纤维肌痛综合征以全身广泛疼痛为核心症状，同时伴有疲劳、睡眠障碍以及焦虑抑郁等情绪异常，疾病症状可能伴随患者一生，给患者带来整体生活质量负面影响，影响患者家庭生活、工作和社会职能。纤维肌痛综合征治疗以改善患者长期生活质量为目的，需要考虑“综合治疗方案”，结合药物治疗和非药物治疗管理，多种联合药物治疗为主，辅以非药物治疗。
4.1 纤维肌痛综合征的国内外指南药物治疗推荐：纤维肌痛综合征疾病可能伴随患者一生，纤维肌痛综合征发病机制与中枢神经递质失衡造成“中枢敏化”现象相关，涉及疼痛传导、情感体验与觉醒的相关信号通路调节。纤维肌痛综合征药物治疗方案选择需要考虑纤维肌痛综合征疾病的发病机制。至2016年FDA仅批准第二代神经钙离子通道调节剂：普瑞巴林；5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制剂：度洛西汀、米那普仑用于纤维肌痛综合征疾病治疗（共2类药物3种药品），均与中枢神经神经递质释放调节机制相关。
2012年《加拿大国家纤维肌痛综合征诊疗管理指南》从缓解疾病临床症状角度，基于临床研究证据等级，给予药物治疗推荐：三环类抗抑郁药（TCAs）、5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制剂可广泛用于纤维肌痛综合征患者治疗；普瑞巴林、加巴喷丁被推荐用于伴随有焦虑或睡眠障碍患者。NSAIDs及强阿片类中枢性镇痛药不被指南推荐治疗纤维肌痛综合征。更多的证据提示弱，中强度阿片类中枢性镇痛药可能无效，研究者认为可能与发病机制相关。2012年加拿大指南中给予纤维肌痛综合征药物治疗建议：纤维肌痛综合征临床表现呈多样化，需要根据个体症状考虑联合多种药物对症治疗，制定多种模式综合治疗策略。
2011年中华医学会风湿病学分会发布《纤维肌痛综合征诊断和治疗指南》，是目前国内唯一纤维肌痛综合征疾病相关指南。指南中明确纤维肌痛综合征治疗原则“以药物治疗为主，但辅以非药物治疗”。指南基于临床中疗效安全性对纤维肌痛综合征常用药物给予推荐：抗抑郁类、肌松类药物、第二代神经钙离子通道调节剂、镇痛、镇静类等。
4.2 纤维肌痛综合征的综合治疗理念——多种模式综合治疗策略：近年更多临床研究结果发现，单纯的药物治疗在改善纤维肌痛综合征患者长期治疗效果方面存在局限。纤维肌痛综合征疾病长期管理更需要制定多种模式综合治疗方案，2017年EULAR发布修订版“纤维肌痛综合征管理推荐”（成立12个国家专家评审组，纳入相关研究经过临床研究证据等级评价），提出在纤维肌痛综合征疾病诊断初始即需要开展对患者的宣教，引导患者正确认识疾病和自我管理，并对纤维肌痛综合征临床多种模式综合治疗进行系统描述，对于“难治型”患者需要制定系统康复计划包括心理疏导、药物治疗、认知行为疗法、功能锻炼等。“非药物治疗”日益受到重视，与“药物治疗”联合有益于患者长期管理疾病，改善治疗效果。
5
总结与思考
纤维肌痛综合征是一种“真实存在”的疾病，以全身广泛骨骼肌肉疼痛为特点，伴有疲劳、睡眠障碍及情绪异常，个体症状呈“多样化”，可能伴随患者终生。已证实纤维肌痛综合征的发病与中枢神经系统神经递质调节失衡相关，这种改变造成传入中枢的疼痛信号“异常放大”（中枢敏化）同时影响患者情感及睡眠状态。目前尚无中国大陆纤维肌痛综合征流行病学数据，中国“被认为”纤维肌痛综合征疾病发病率低于欧美国家数据，通过“认识程度调研”发现，中国医生对于纤维肌痛综合征疾病诊疗重视程度较低是纤维肌痛综合征发病率被”低估”的主要原因，迫切需要提供继续教育平台加强中国医生对纤维肌痛综合征疾病的认识，包括临床特点，发病机制，新版诊断标准，治疗原则等。通过继续教育，增强医生对更新版纤维肌痛综合征疾病诊断标准的认知，并应用于临床简化诊断过程，加强医生对疾病发病机制的了解，结合个体临床表现选择药物制定综合治疗策略。目前仍缺乏中国大陆纤维肌痛综合征疾病流行病学数据，需要通过分析中国的临床实践数据，提高医生对纤维肌痛综合征诊疗认识，改善中国纤维肌痛综合征患者长期结局。
中华风湿病学杂志 2018年2月第22卷第2期
作者：吴庆军 张奉春（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）陈予暄（辉瑞投资有限公司医学事务部）