专家说 | 张国强教授：肠内营养，如何维护肠道屏障功能

前言

1

从病理生理看急危重症患者

肠屏障损伤机制与危害

急危重症患者应激对肠道损伤作用^[1]

严重创伤、感染、休克等所致病理性应激将会引起急危重症患者的继发性胃肠功能损伤，造成第一次打击。最初的打击导致内脏低灌注，并使得肠道释放炎症因子，机体血流重新分配，胃肠道血流明显减少，导致肠缺血-再灌注损伤，小肠因此遭受二次打击。

原发性或继发性的胃肠损伤都会使肠黏膜和外周血中的中性粒细胞（polymorphonuclear leukocytes,PMN）受到抑制、坏死增加，导致大量炎性介质和细胞因子释放入血；同时还会使肠道黏膜屏障功能受损，使肠道黏膜通透性改变，导致肠道菌群移位、内毒素释放入血。从而产生肠源性感染或全身炎症反应综合征（system inflammatory reaction syndrome, SIRS），最终导致机体多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome, MODS）的产生。因此我们可以说，肠道是MODS的发动机（图1）。

图1：急性胃肠道损伤导致多器官功能障碍综合征发生的部分病理生理机制^[2]

应激下肠道屏障损伤的特点及相关影响^[3]

机体应激状态致肠黏膜缺血-再灌注，直接引起肠黏膜上皮水肿，上皮细胞膜及细胞间连接断裂，导致肠黏膜通透性增加；另外，应激产生大量炎症介质或是破坏细胞间紧密连接，或是使紧密连接蛋白表达减少和（或）重新分布引起肠上皮屏障功能障碍；应激还会使肠道分泌型免疫球蛋白A(Secretory Immunoglobulin A, sIgA)的合成明显受到抑制。

此外，急危重患者由于缺少食物和消化道激素的刺激，胃肠黏膜更新修复能力降低，具有化学杀菌能力的消化液分泌减少，由此会促进外籍菌的优势繁殖，引起细菌移位及内毒素血症，从而进一步损害肠道屏障功能。

肠道屏障损伤，不易观察，但不应被忽视。以重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis, SAP）为例，动物实验显示^[4]，小鼠在SAP发病后48-72h就表现出肠屏障功能破坏，发病第1周就发生肠上皮萎缩和黏膜免疫的损坏。尽管如此，但由于胃肠功能复杂，肠屏障功能机制尚未完整了解，人们缺乏有效地预测或及时的诊断方法，在临床处理中只得着重于预防肠屏障功能损害，阻止肠道细菌和内毒素移位^[5]。

图2：疾病状态下肠屏障功能破坏，细菌移位^[6]

2

早期肠内营养维护肠屏障、

改善危重患者预后优于肠外

肠外营养加重肠道屏障损伤，且无肠屏障修复作用

营养支持的目标，不仅是补充能量和蛋白，更重要的是促进肠道功能恢复，维护肠屏障功能、减少菌群移位，并且起到代谢支持和代谢调理的作用。

基于近年来对肠屏障功能及肠微生态的广泛研究，学者们进一步认识到，全肠外营养（total parenteral nutrition, TPN）无法维持肠道黏膜完整结构。动物实验表明^[7]，尽管肠外营养可以提供充足的营养需求，但会导致小肠绒毛萎缩，上皮细胞凋亡增加和促炎介质增加，最终导致肠上皮屏障功能丧失。

肠内营养在维护肠屏障方面优于肠外营养，并能改善危重患者预后

相比于肠外营养，肠内营养（enteral nutrition，EN）可以很好的达成目标：维护肠屏障，调控肠道微生态。Rice等^[8]通过RCT试验得出，EN有利于维护肠的结构与功能的完整性，有助于防止肠道通透性增加和伴随的细菌移位。更具体地说，EN能刺激上皮细胞生长与增生，维护黏膜组织与绒毛高度，保持上皮细胞间的紧密连接、促进血液畅通。

而在2014年，Hamarneh 等^[9]发现，饥饿会抑制机体肠碱性磷酸酶（IAP）表达，使得肠通透性增加。而EN可以重新激活IAP：其除了能增加肠内紧密连接蛋白表达外，还能改善营养缺乏引起的肠屏障失功和肠微生态。

另外，基于12项RCT研究纳入618例危重症患者的meta分析显示^[10]，EN在感染并发症发生率上明显优于PN（图3），且在住院时间方面缩短了近1整天，这也证明了EN保护肠屏障，防止肠源性感染的优势。

图3：比较EN与PN对感染并发症的影响（N=9）

权威指南推荐进行早期肠内营养

20世纪九十年代以后，各大权威指南均重视起了EN的应用，欧洲^[11]（ESPEN 2018）、美国^[10]（ASPEN 2016）的营养支持指南提出首选EN，甚至脓毒症治疗指南^[12]（Shoch 2016）也提出脓毒症患者应首选EN^[13]。

那么，应何时给予早期肠内营养？动物实验证实，在缺血再灌注6h后，肠黏膜屏障功能即开始有损害。因此，美国（ASPEN 2016）指南提出^[10]，对于不能维持自主进食的危重病患者，推荐在24–48小时内通过早期EN开始营养支持治疗；欧洲（ ESPEN2018）的指南也指出^[11]，如果重症患者不能经口进食，应该实施/启动早期EN（48小时内），而不是早期PN。

3

短肽配方在「维护肠道屏障方面」

优于整蛋白

应激下，胃肠功能因缺血再灌注、神经内分泌变化、肠道微生态等原因存在胃肠功能损伤。根据患者病情胃肠功能程度不同。有看得见的表象，譬如胃排空障碍；也有看不见的改变，譬如肠屏障损伤、肠道吸收功能受损。因此需要一款符合胃肠功能损伤特点的肠内营养配方。

先前研究表明，短肽除了比整蛋白吸收利用率更高外，在维护肠黏膜屏障方面，也能加强肠黏膜上皮细胞屏障，提高黏液和抗菌蛋白产生，并且促进黏膜下层免疫细胞分化^[14]。

2020年3月，张匀教授团队在国际医学期刊上发表了“短肽干预肠屏障及肠菌移位”相关的实验性研究^[15]，获得了短肽维护肠屏障功能、减少菌群移位的直接证据，证明了短肽配方在EN中的重要性。

研究通过生物荧光标记的柠檬酸杆菌示踪技术发现，相较于整蛋白组，短肽组显著减少了SAP后肠道菌群向肠系膜淋巴结、肝脏、门静脉血、脾脏转移，这表明短肽在缓解肠源性感染方面起着重要作用（图4）。另外，基于其他指标发现，短肽不仅能够修复肠上皮细胞紧密连接，从而保护肠黏膜上皮细胞机械屏障，还可以改善肠黏膜微循环，维持肠道血供。

图4：对照组、整蛋白组和短肽组的SAP小鼠肠道菌群移位情况

另外，针对两种肠内营养制剂对喂养重症患者影响的一项前瞻性研究显示^[16]，采用短肽型肠内营养能显著降低血浆DAO水平（DAO是肠黏膜上皮细胞受损的指标，具有高度活性和特异性，且以空肠和回肠中活性最高），虽然整蛋白中的膳食纤维能促进胃肠道黏膜功能恢复，但短肽作为可以优先利用的肠黏膜上皮细胞结构和功能发育的能源底物，更能有效促进肠黏膜组织的发育（图5）。

PBEN组：给予短肽型肠内营养制剂百普力EN治疗

IPEN组：给与整蛋白型肠内营养制剂能全力EN治疗

图5：整蛋白型与短肽型肠内营养组的肠屏障指标比较

结语

近年来，危重症患者的肠黏膜屏障功能得到密切关注，“胃肠功能损伤，选择短肽配方”也逐渐成为中国专家共识。总之，尽早EN可以最大限度稳定肠屏障功能、减少肠源性脓毒症和MODS的发生。但是，危重症患者的肠屏障功能非常复杂，仍需要深入研究。

参考文献：

[1] 李仲, 杨牟, 李鲁滨, 等. 肠道缺血再灌注损伤后肠道细菌移位研究进展[J]. 中国临床医生, 2011, 039(005):33-35.

[2] Reintam Blaser A, Jakob SM, Starkopf J. Gastrointestinal failure in the ICU[J]. Curr Opin Crit Care. 2016, 22(2):128-141.

[3] 叶强, 欧希龙. 应激致肠道屏障功能损伤的机制[J]. 现代医学, 2011, 039(005):619-622.

[4] 赵健雷, 黄宗文. 急性胰腺炎肠道缺血再灌注损伤的研究进展[J]. 华西医学, 2004, 019(003):500-501.

[5] 黎介寿. 肠内营养与肠屏障功能[J]. 肠外与肠内营养, 2016.

[6] Okumura R, Takeda K. Maintenance of intestinal homeostasis by mucosal barriers[J]. Inflamm Regen, 2018, 38:5.

[7] Feng Y, Ralls MW, Xiao W, et al. Loss of enteral nutrition in a mouse model results in intestinal epithelial barrier dysfunction[J]. Ann N Y Acad Sci, 2012, 1258:71‐77.

[8] Rice TW, Mogan S, Hays MA, et al. Randomized trial of initial trophic versus full-energy enteral nutrition in mechanically ventilated patients with acute respiratory failure[J]. Crit Care Med, 2011, 39(5):967‐974.

[9] Hamarneh SR, Mohamed MM, Economopoulos KP, et al. A novel approach to maintain gut mucosal integrity using an oral enzyme supplement[J]. Ann Surg, 2014, 260(4):706‐715.

[10] McClave SA, Taylor BE, Martindale RG, et al. Guidelines for the Provision and Assessment of Nutrition Support Therapy in the Adult Critically Ill Patient: Society of Critical Care Medicine (SCCM) and American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.) [J]. JPEN J Parenter Enteral Nutr, 2016, 40(2):159-211.

[11] Singer P, Blaser AR, Berger MM, et al. ESPEN guideline on clinical nutrition in the intensive care unit[J]. Clin Nutr, 2019, 38(1):48-79.

[12] Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016 [J]. Intensive Care Med, 2017, 43(3):304-377.

[13] 黎介寿. 首选肠内营养的合理性[J]. 肠外与肠内营养, 2013, (06):6-8.

[14] Mensiena K. Immunomodulatory Protein Hydrolysates and Their Application[J]. Nutrients, 2018, 10(7):904.

[15] Zhang, J. Effects of Short‐Peptide‐Based Enteral Nutrition on the Intestinal Microcirculation and Mucosal Barrier in Mice with Severe Acute Pancreatitis[J]. Molecular Nutrition & Food Research, 2020.

[16] 高薇薇, 阚建英, 于乃浩. 幽门后喂养重症患者肠内营养制剂的选择[J]. 中华急诊医学杂志, 2020, 29(01):87-91.

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作者丨张国强

来源丨肠内营养视界（ID:gh_d6f9ea77df0a）

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