糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南
中华医学会肾脏病学分会专家组
通信作者：陈江华，浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心，浙江大学肾脏病研究所，浙江省肾脏病防治技术研究重点实验室，杭州310003，
Email：chenjianghua@zju.edu.cn
【摘要】糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease，DKD）是我国常见病与多发病，同时也是引起终末期肾脏病的主要原因。因此，加强DKD 防治具有重要意义。目前，国内外已颁布了多种有关糖尿病诊断、治疗、管理的临床指南或专家共识，其中也涉及了DKD诊疗的部分内容，但并不能满足肾科医生的需求。对DKD患者这一特殊人群，合理用药、规范诊疗、细化管理等问题仍有待解决。另外，随着医疗新技术的发展，有关DKD的知识不断更新，特别是新型药物的临床应用，拓展了DKD诊疗策略，因此有必要编写一部适用于中国人群的DKD诊疗指南。鉴于此，中华医学会肾脏病学分会组织了专家组编写了这部《DKD 临床诊疗中国指南》。该指南参考了国内外相关指南与专家共识，整合了中国肾脏病专家的临床经验，系统地介绍了DKD诊断、肾脏病理活检、治疗与管理、合并症处理及常用药物的合理应用等问题。另外，专家组在编写过程中本着严谨、简明、权威的原则，参阅了国际指南格式，提出诊疗要点、逐条列证说明。该指南反映了当今DKD 诊疗的新趋势、新观点，对进一步加强DKD 认识、规范DKD 诊疗体系、制定合理治疗原则、指导精准用药、延缓肾脏病进展、提高患者生活质量具有重要价值，可供广大医师在临床工作中参考。
【关键词】糖尿病肾病；诊断；肾活检；治疗；管理；指南
指南注册：本指南已在国际实践指南注册平台（International Practice Guidelines Registry Platform，http://www.guidelines-registry.org/）注册（注册号：IPGRP-2021CN035）
DOI：10.3760/cma.j.cn441217-20201125-00041
前 言
糖尿病（diabetes mellitus，DM）是严重危害人类健康的重大疾病之一，2017 年我国18 岁以上的人群中DM 患病率为12.8%[1]。在过去的几十年中，全球DM 患者的数量增加了1 倍[2]。根据国际糖尿病联合会估计，2019 年全球20～79 岁的成年人中有4.63 亿患有DM，预计至2045年该类人群将达到7 亿；大约90%的DM 患者为2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM），且中、高收入国家较低收入国家患病率更高[3]。糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease，DKD）是一种由DM 引起的慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD），发病机制复杂，临床特征为持续性白蛋白尿排泄增加，和（或）肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）进行性下降，最终发展为终末期肾脏疾病（end-stage renal disease，ESRD）。DKD 是引起ESRD的主要原因，全球约有30%～50%的ESRD 是由DKD 所致[4]，DKD 已成为我国中老年人发生ESRD 的首要病因[5]。因此，DKD不仅危害我国居民健康，也严重影响我国社会经济的发展。
目前美国肾脏基金会-肾脏病患者预后质量倡议（National Kidney Foundation-Kidney Disease Outcome Quality Initiative，NKF-KDOQI）、改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）、美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）、肾脏疾病卫教防治计划（National Kidney Disease Education Program，NKDEP）、英国国民医疗服务（National Health Service，NHS）以及中华医学会糖尿病学分会（Chinese Diabetes Society，CDS）和内分泌学分会（Chinese Society of Endocrinology，CSE）等先后发布了有关DM（包括部分DKD 内容）诊断、治疗、管理的临床指南或专家共识。我国肾脏病专家也发表了有关DKD 诊疗的专家共识或建议，为肾科医师防治DKD提供了重要的指导意见，但仍有待更新，特别是对于DM 并发CKD 这一特殊人群，如何精准地合理用药、规范诊疗、细化管理等仍有待完善，这也是我们临床工作中迫切需要解决的关键问题。另外，随着临床医学新技术的发展，有关DKD知识的不断更新，特别是新型药物的研发与利用，拓展了DKD 临床诊疗的新策略。因此，更新和制定能对我国DKD 临床诊治和预防进行全面指导的指南具有十分重要的临床价值和现实意义。
基于以上认识，中华医学会肾脏病学分会近期组织了全国肾脏病专家，本着严谨、简明、权威的原则首次编写了《DKD临床诊疗中国指南》。该指南吸纳了国内外DKD临床诊疗的新理论与新技术，同时参考了国内外相关指南与专家共识，并结合全国肾脏病专家丰富经验，系统介绍了DKD 临床诊断、肾脏病理活检、治疗与管理、合并症处理及常用药物的合理应用等，旨在进一步加强对DKD的认识、规范DKD 诊疗体系、制定合理治疗原则、指导精准临床用药、延缓肾脏病进展、提高患者生活质量，为广大肾科医师在临床工作中提供重要的参考。
2007 年美国NKF-KDOQI 首次建议采用“DKD”概念取代“糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）”[6]。2014 年ADA与NKF对“DKD”概念达成共识，指出“DKD”是由DM引起的CKD[6-7]。虽然“DN”名称仍然在国内外肾脏病学界使用，但“DKD”概念正逐步取代“DN”，故本指南制定时将“DN”统称为“DKD”。另外，在指南编写过程中，专家推荐强度参阅了世界卫生组织（World Health Organization，WHO）等制定的“推荐分级的评价、制定与评估（Grades of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE）”证据质量分级和推荐强度系统[8]，具体如下：A：证据基于多项临床随机对照试验（randomized-controlled trials，RCT）或Meta 分析；B：证据基于单项临床RCT 或多项非随机对照研究；C：证据基于非随机对照研究或专家共识意见；D：证据基于病例观察、个案报道。
由于DKD发病机制不断阐明、干预靶点不断确立、治疗药物不断更新，加之某些内容目前尚缺乏国内大型临床观察的循证依据，因此，希望广大肾脏病医师进一步开展DKD 临床研究，获得更多证据，不断完善本指南，以建立防治CKD/DKD 的中国模式，提升我国DKD 防控的整体水平。
诊 断
一、糖尿病肾脏疾病
符合ADA 2020 年制定的DM 诊断标准[9]，有明确的DM病史，同时与尿蛋白、肾功能变化存在因果关系，并排除其他原发性、继发性肾小球疾病与系统性疾病，符合以下情况之一者，可诊断DKD。
随机尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin-to-creatinine ratio，UACR）≥30 mg/g 或尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）≥30 mg/24 h，且在3～6 个月内重复检查UACR 或UAER，3 次中有2 次达到或超过临界值；排除感染等其他干扰因素。（A）
估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜60 ml·min-1·(1.73 m2)-1 3 个月以上。（B）
肾活检符合DKD 病理改变。（A）
目前国内外指南或专家共识一致认为UACR≥30 mg/g或UAER≥30 mg/24 h 和/或eGFR＜60 ml·min-1·(1.73 m2)-1是2 型糖尿病肾脏疾病（type 2 diabetic kidney disease，T2DKD）诊断的必要条件。一项对33 个国家24151 例T2DM 患者进行的横断面研究表明，约50%的患者有白蛋白尿，22%的患者eGFR＜60 ml·min-1·(1.73 m2)-1[10]。研究发现DM 患者，出现白蛋白尿10 年后，ESRD 的累积发病率为40%，15 年后达到61%[11]。因此，我们推荐以白蛋白尿作为诊断DKD的重要依据。
另外，尿白蛋白的检测方法也值得注意。由于24 h尿标本收集不便，而随机点收集UACR 相对稳定，标本收集更方便[7]，故大多指南推荐使用随机尿UACR 作为主要评价指标[12]。同时，2019 年KDIGO 专家会议指出随机尿UACR与24 h尿蛋白测量之间一致性差，建议当需要针对蛋白尿的微小变化使用某些高危药物时，可测定24 h 尿蛋白量（或24 h 尿白蛋白）[13]。其次，个体内的尿白蛋白排泄的变异系数接近40%[6]。多种因素影响尿白蛋白排泄，如24 h 内剧烈运动、发热、明显高血糖、明显高血压、感染、充血性心力衰竭、妊娠等均可导致一过性尿白蛋白排泄增高[7，14]。因此，我们建议采用国内外临床指南或专家共识的推荐意见，3～6 个月内复查尿白蛋白，3 次结果中至少2 次达到或超过临界值，且排除其他影响因素，方可诊断DKD。
DM 发展至DKD 需要数年时间。研究发现，T2DM 发病后大量蛋白尿的发生率随着糖尿病病程延长而增加，T2DM 发病20 年后重度蛋白尿的累积发病率可达50%[15]，提示T2DM患者病程越长，越易发生DKD。由于我国公民健康体检尚未普及，许多患者并不了解自身既往血糖水平，因此，不过多强调DM 病程在T2DKD 诊断中的作用。近年来，肾脏病领域学者一直致力于研究DKD 早期诊断的生物标志物[16-17]，但其临床应用价值仍需进一步研究证实[18]。我们推荐，临床上符合DM诊断标准，明确DM与患者尿蛋白、肾功能变化存在明显的因果关系，同时排除其他疾病后便可诊断为DKD。此外，糖尿病性眼底改变可作为辅助判断依据，但肾脏病理检查仍然是DKD 诊断的“金标准”。
二、正常白蛋白尿糖尿病肾脏疾病
符合WHO或ADA糖尿病的临床诊断标准，同时排除其他原发性、继发性或系统性疾病，有下列情况可考虑临床诊断为正常白蛋白尿DKD。
DM患者6个月内3次肾功能检查，至少2次eGFR＜60 ml·min-1·(1.73 m2)-1，并排除急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）及其他原因引起的eGFR 降低。（B）
6 个月内至少2 次以上尿检正常（UACR＜30 mg/g或UAER＜30 mg/24 h或UAER＜20 μg/min）。（B）
肾活检符合DKD 病理改变。（A）
DKD 临床诊断通常基于尿白蛋白排泄增加和/或eGFR降低，并排除其他原因引起的肾脏损害，然而，临床上相当一部分DM 患者仅表现为eGFR 降低，而尿白蛋白在正常范围内[19]。1994 年，Tsalamandris 等[20]首次报道了DM患者发展至DKD时可表现为无临床意义的蛋白尿，但伴有肾功能不全。随着DM患病率增加，这种情况越来越常见[21-23]。目前对无白蛋白尿DKD的命名，各文献报道不一，有学者将此称为无白蛋白尿2 型糖尿病肾功能不全（nonalbuminuric renal insufficiency in type 2 diabetes）[24]、正常白蛋白尿糖尿病肾病（normoalbuminuric diabetic nephropathy，NADN）[25-26]和DKD 有或无白蛋白尿（diabetic kidney disease with and without albuminuria）[27]，2019 年11 版《Brenner & Rector's the kidney》则称为正常白蛋白尿DKD （normoalbuminuric diabetic kidney disease，NADKD）[28]。为统一认识，我们建议以NADKD作为此特殊临床类型DKD的名称。其诊断要点包括以下几点：① 符合WHO 或ADA 有关DM 诊断标准；② 6 个月内3 次肾功能检查，至少2 次以上eGFR＜60 ml·min-1·(1.73 m2)-1，排除AKI 及其他原因引起的eGFR 降低；③ 6 个月内至少2 次以上尿检中的UAER 没有达到DKD 诊断标准[19，29] ；④肾脏病理检查明确DKD诊断。
T2DM患者中NADKD 发病率为10%～50%[30-33]。英国一项前瞻性研究随访15年发现，28%的T2DM患者出现肾功能损害，而其中51%的患者没有出现白蛋白尿，即约有14%的T2DM 患者发展成NADKD[30]。2003 年美国一组1197 例T2DM 患者的队列中，慢性肾功能不全发生率为13%，其中微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的发生率分别为45%和19%，而无视网膜病变及白蛋白尿者占30%[23]。另一组数据显示在有糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）和CKD 的1814 例T2DM 患者中，CKD 3 期及以上伴白蛋白尿者为29.72%，而无蛋白尿者占21.66%[34]。另外，英国一项报道发现，5072 例DM 患者中，31%的患者处于CKD 3～5 期，且在这部分人群中正常白蛋白尿者占63%[35]。Penno 等[33]发现，在2959 例肾功能不全的T2DM 患者中，1673例为正常白蛋白尿，微量白蛋白尿和大量蛋白尿分别为912 例和374 例。Mottl 等[26]研究发现NADKD在糖尿病人群中发病率为9.7%，在糖尿病肾功能损害人群中发病率可达56.3%。近年来，国内外指南提出的DKD 诊断标准中指出，DM 患者满足UACR≥30 mg/g 和（或）eGFR＜60 ml·min-1·(1.73 m2)-1 条件，可诊断为DKD[7，14]。因此，当DM 患者eGFR＜60 ml·min-1·(1.73 m2)-1 但尿检正常，并排除AKI 及其他原因引起的eGFR降低时，可考虑诊断为NADKD。
DKD 诊断中一般推荐使用基于血清肌酐的eGFR 估计公式，包括Cockcroft-Gault（CG）公式、肾脏病饮食改良（modification of diet in renal disease，MDRD）公式和CKD 流行病学合作研究（chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI）公式[36-37]。由于血清肌酐水平易受到活动量、肌肉总量、饮食蛋白摄入量、高脂血症、溶血等因素影响，在eGFR中灵敏度不足，因此，近年来KDIGO等提出使用基于血清肌酐与胱抑素C 的eGFR 计算公式，如CKD-EPI胱抑素C公式、CKD-EPI肌酐-胱抑素C公式[38-39]。故我们建议按最新的KDIGO 指南增测血清胱抑素C，根据胱抑素C 及肌酐-胱抑素C 公式计算eGFR。若eGFR＜60 ml·min-1·(1.73 m2)-1，尿白蛋白在正常范围内，病理诊断为DKD，则NADKD诊断确立。
三、糖尿病合并非糖尿病肾脏疾病
T2DKD 的发生发展、治疗及预后与非糖尿病肾脏疾病（nondiabetic kidney disease，NDKD）完全不同，因此在诊断DKD 之前，首先应明确DM 中的肾脏损伤是由DKD 还是由NDKD 或由DKD 合并NDKD 所致[40-41]。目前T2DKD合并NDKD 的临床诊断还缺乏特异性的指标和标准，我们建议如出现下列情况可考虑诊断为DM/DKD 合并NDKD，应进一步查明病因。
DM 患者eGFR 短期内迅速下降。（B）
DM 病程中无明显微量蛋白尿，或出现时间很短，或蛋白尿突然急剧增多，或短时间出现肾病综合征。（B）
尿检提示“活动性”尿沉渣。（B）
顽固性高血压。（C）
临床已确诊患者有原发性、继发性肾小球疾病或其他系统性疾病。（A）
血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）类药物治疗3个月内eGFR 下降超过30%。（B）
影像学发现肾脏有结石、囊肿、马蹄肾等结构异常，或有肾移植病史。（A）
肾活检提示存在其他肾脏疾病的病理学改变。（A）
DM 发展至DKD 过程缓慢，如DM 患者无明显微量白蛋白尿或出现时间很短，或突然出现大量蛋白尿，或eGFR 下降速度较快，或在无尿路感染情况下突然出现大量红细胞、白细胞或细胞管型，即所谓的“活动性”尿沉渣，应高度警惕是否合并NDKD。建议尽早查明病因、明确诊断，特别是进行血清及免疫学检查，以及肾脏影像学检查（包括肾脏B超、CT、血管造影），必要时进行肾活检，以排除NDKD。NDKD 常由泌尿系统感染、结石、肿瘤及原发性、继发性肾小球疾病或其他系统性疾病等所致[42-43]。另外，如血肌酐突然升高，要排除药物性肾损害，DKD 患者服用ACEI 或ARB 类药物治疗后3 个月内eGFR 下降超过30%，应警惕AKI[14，44]。此外，如患者出现顽固性高血压、电解质紊乱，应排除合并其他系统性疾病的可能性，特别是内分泌疾病等。
T2DKD 是一种缓慢进行性疾病，从微量白蛋白尿开始，随后出现大量白蛋白尿、肾功能下降，直至ESRD，一般需要数年时间。因此，在DM 漫长的疾病过程中，患者可并发各种原发性、继发性肾小球疾病或其他系统性疾病。DM 患者肾活检中NDKD 的发生率约为10%～85%[45-48]。哥伦比亚大学一项研究发现，在接受肾活检的620 例DM患者中，37%诊断为DKD，36%为NDKD，27%为DKD 合并NDKD；进一步分析发现NDKD 组最常见的是局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerular sclerosis，FSGS）（22%），其次是高血压性肾硬化、急性肾小管坏死、IgA肾病、膜性肾病和寡免疫复合物肾小球肾炎等；另外，DKD合并NDKD组最常见的是急性肾小管坏死（43%），其次是高血压性肾硬化、FSGS 和IgA 肾病[49]。此外，DM 还可合并狼疮肾炎、紫癜性肾炎、肾淀粉样变、多发性骨髓瘤等其他系统性肾损害[42-43，50-51]。多变量分析发现，DM病程越长则DKD 发生的可能性越大，12 年或更长的DM 病程是DKD 的最佳独立预测指标[28]。以上资料提示DM/DKD 患者突然出现大量蛋白尿时，首先应该注意是否合并NDKD，排除NDKD后方可诊断为DKD。NDKD病因复杂，治疗及转归各不相同，因此，如合并NDKD 应尽可能明确病因，及时处理。
鉴别DM/DKD 是否合并NDKD 是肾科医师所面临的严峻挑战。一项尸检研究表明，约20%经病理证实为DKD的患者生前并没有出现DKD相关的临床表现[52]。另外，肾活检对不典型糖尿病性肾小球病变的检出可能不敏感，而造成DKD 漏诊。因此对于怀疑DM/DKD 合并NDKD 患者，应综合判断，既要防止将DKD 合并NDKD 患者肾损害全部归因于DKD，也要警惕DKD漏诊。
9. 糖尿病视网膜病变（DR）是DKD 诊断的重要依据。（B）
10. DR 并非诊断T2DM 导致的DKD 的必备条件。（B）
DR 是DKD 患者诊断的重要依据之一。糖尿病患者如有白蛋白尿，并同时出现DR，则强烈提示DKD的发生[28]。ADA 指南也提出，无DR 病变患者，应该考虑DM 合并NDKD[7]。DM 持续时间与DR 患病率和严重程度密切相关，且增殖性DR患病率随着尿白蛋白排出量的增加而增加[53-54]。研究发现DM 病程15 年的患者DR 发病率为25%，病程35 年时则可达67%[55]。另外，一项丹麦35 例T2DM 合并持续性蛋白尿（＞300 mg/24 h）患者的研究显示，56%的糖尿病肾小球硬化患者存在DR，而所有患有DR 的T2DM 伴持续性蛋白尿患者均存在糖尿病肾小球硬化[56]。最近一篇Meta分析结果表明，DR预测T2DKD的灵敏度为0.65（95%CI 0.62～0.68），特异性为0.75（95%CI 0.73～0.78），阳性预测值为0.72（95%CI 0.68～0.75），阴性预测值为0.69（95%CI 0.67～0.72），对于增殖性DR，灵敏度为0.25（95%CI 0.16～0.35），而特异性为0.98（95%CI 0.92～1.00）[57]。此外，我国陈香美院士团队研究发现DKD与DR的发生、发展过程并不完全平行[58]，提示DR 可作为T2DKD诊断的重要依据，但并非诊断的必备条件，因为部分T2DKD患者早期可不伴有视网膜病变。
四、糖尿病肾脏疾病分期
推荐采用eGFR 与UACR 联合评估方法对DKD 进行临床分期。（A）
建议酌情采用Mogensen T1DKD 分期法，对T2DKD进行临床分期。（B）
推荐有条件的单位尽量开展肾活检，对DKD 进行病理分级。（A）
2012 年KDIGO 指南[38]及中华医学会内分泌病学分会专家共识[59]提出DKD 分期，宜采用GA 分期法，其中G 代表估计eGFR 水平，分为G1～5[G1: eGFR≥90 ml·min-1·(1.73 m2)-1；G2：eGFR 60～89 ml·min-1·(1.73 m2)-1；G3：eGFR 30～59 ml·min-1·(1.73 m2)-1；G4：eGFR 15～29 ml·min-1·(1.73 m2)-1；G5：eGFR＜15 ml·min-1·(1.73 m2)-1]；A 代表白蛋白尿水平，分为A1～3（A1：UACR＜30 mg/g；A2：UACR 30～300 mg/g；A3：UACR＞300 mg/g）。例如一位患者eGFR 为45 ml·min-1·(1.73 m2)-1，尿UACR 为500 mg/g，则分期为G3A3。该分期较以往的DKD 临床分期更为精准，可有助于估计DKD肾损伤程度及预后、加强疾病管理和制定有效的防治措施，建议肾科医师使用。另外，以往采用Mogensen 分期法对T1DKD 进行分期[60]，不仅反映了疾病的严重程度与进展，同时还结合了疾病的病理生理特点，为临床医师提供了有效帮助。因此，在本指南制定中，我们参考了该分期，结合中国肾脏病医师的经验，对T2DKD 进行了临床分期，并提出了防治要点（见表1）。由于肾活检病理诊断是DKD 诊断、鉴别诊断及病理分级的“金指标”，对病情判断与预后评估具有不可替代的价值，因此，我们建议有条件的单位尽量对DKD患者开展肾活检并进行病理分级。
肾 活 检
一、肾活检适应证
DKD 诊断目前尚缺乏无创性特异性生物标志物，肾活检是确诊DKD 的重要依据。但DM/DKD 患者肾活检适应证存在一定争议，目前国内外尚无统一标准[48，62-63]。研究报道显示，DM 合并CKD 患者肾活检病理结果中仅6.5%～37.0% 为DKD，36.0%～82.9% 为NDKD，10.7%～27.0%为DKD 合并NDKD[48-49，64-66]。由于DKD、NDKD 以及DKD 合并NDKD 患者的治疗及预后有巨大差异，因此，采用肾活检确诊DKD 具有重大价值。患者无肾活检禁忌证，有下列情况可考虑肾活检。
DM 病史＜5年出现大量蛋白尿或肾功能不全。（A）
短期内出现大量蛋白尿或肾病综合征。（A）
尿沉渣提示“活动性”的肾小球源性血尿。（B）
不明原因的eGFR 快速下降或ACEI/ARB 治疗后3个月内eGFR下降超过30%。（B）
大量蛋白尿但无DR。（A）
顽固性高血压。（C）
具有系统性疾病的临床症状、体征或实验室检查。（A）
如需对DKD 进行病理分级或病情评估，可酌情考虑肾活检。（B）
DKD 肾活检适应证国内外尚未形成统一共识。KDOQI 指南提出DM 患者出现以下情况时考虑NDKD：eGFR 迅速下降；蛋白尿急剧增加或突然出现肾病综合征；活动性尿沉渣；ACEI/ARB 治疗后3 个月内eGFR 下降超过30%；大量蛋白尿但无DR；难治性高血压；系统性疾病的临床症状或体征[41]。因此对以上情况建议行肾活检明确诊断。一项纳入了48 项肾活检临床研究（n=4876）的荟萃分析中，DKD、NDKD 和混合型的患病率分别为6.5%～94.0%、3.0%～82.9%和4.0%～45.5%，其中，NDKD患者具有以下临床特征：大量蛋白尿或肾功能不全但不伴DR；DM 病史小于5 年即已出现大量蛋白尿或肾功能不全；无法解释的肉眼血尿；无法解释的AKI；肾功能稳定的患者出现eGFR 迅速下降或者肾功能正常患者尿蛋白急剧增多等[67]。另外，DM 患者其他一些尚未被广泛接受的肾活检指征包括：突然出现的非肾病综合征范围的蛋白尿或微量白蛋白尿[45，62]、病程中血糖控制良好[64，68]、镜下血尿[65，68]、收缩压水平较低[69]等。因此，我们提出以上DM患者肾活检适应证。
二、肾活检禁忌证
虽然DM患者能够临床诊断DKD时（见“诊断”部分）并非必须进行肾活检，但值得注意的是，约1/5行肾活检DM患者的病理结果与临床诊断不符，肾活检能够避免误诊或漏诊DKD 和/或NDKD[66]。研究发现，DM 本身并不增加患者肾活检的出血风险[70]。超声引导使得肾活检并发症发生率显著降低，仅3%的患者出现肉眼血尿，其中0.9%的患者需要输血治疗，极少数需要外科介入止血[71]。DKD 肾活检的禁忌证与其他肾脏疾病类似，当患者存在明显的出血倾向、精神障碍不能配合、孤立肾等情况时，应避免进行肾活检以防止并发症的增加[62-63]。其他相对禁忌证包括：未控制的高血压、动脉瘤等肾脏解剖学异常、应用抗凝药物、妊娠、泌尿系统感染等[72]。另外，血清肌酐超过176.8 μmol/L 的患者出血风险增高[71]，建议对此类患者，必须充分评估肾活检的必要性，权衡获益和风险后决定是否进行肾活检。
三、DKD病理改变及分级评分
肾脏病理学检查是DKD诊断的“金标准”。肾活检病理要求常规进行光镜、电镜、免疫荧光检查，三者缺一不可。
（一）DKD肾脏解剖学改变
DKD 患者疾病早期和中期肾脏体积增大，皮质增厚而苍白，晚期可以出现轻微粗糙的颗粒或瘢痕样改变，但不如高血压良性肾小动脉硬化症所致的颗粒性固缩肾体积缩小那么明显[73]。
（二）DKD基本病理改变
1. 光镜：（1）肾小球体积肥大：无统一标准，可参照Kambham 等[74]报道的肾小球体积肥大的标准（肾小球直径＞192 μm）。（2）系膜基质增多：系膜区基质增加，至少2个肾小球可见系膜区增宽[75]。①轻度：系膜区的宽度小于相邻毛细血管袢腔的直径。②重度：系膜区的宽度大于相邻毛细血管袢腔的直径。（3）系膜溶解：系膜细胞变性以及系膜基质分解或衰减[76]，系膜区染色浅淡、呈泡沫样改变。该表现是相对轻微但持续反复系膜损伤的结果[77-78]。（4）Kimmelstiel - Wilson 结节（Kimmelstiel - Wilson nodule，K-W 结节）：K-W 结节为局灶性、分叶状、周边圆形至椭圆形的系膜病变，是DKD相对特异性的病理改变，以无细胞性玻璃样变基质为核心，PAS 阳性、PASM 染色呈结节性的板层状结构[77，79]。（5）微血管瘤样扩张：K-W结节病变周边毛细血管袢显著扩张[80]。（6）渗出性病变：是指血浆蛋白和脂质沉积在肾小球[81]，多认为是糖尿病肾小球硬化症的晚期[82]和疾病进展的表现[83]。①囊滴：相对特异性病变，位于肾小囊基底膜与壁层上皮细胞间，PASM、PAS和Masson染色呈红色囊滴状病变[81]；②纤维素帽状改变：非特异性病变，在毛细血管袢腔内，不和鲍曼囊相连[84]。（7）肾小球血管极新生血管病变及小管和间质病变：肾小球近门部区域、出入球小动脉周围可见伴有血管壁玻璃样变性的新生血管[76]。此外，DKD 肾小管基底膜增厚，呈分层状改变，伴随以单核淋巴细胞为主的炎性细胞浸润，常可见散在嗜酸性粒细胞。在DKD肾脏中，肾小管萎缩程度与肾间质纤维化严重程度相关[85]。肾间质纤维化和炎性细胞浸润的程度与肾脏生存呈负相关[86]。肾小动脉硬化和玻璃样变性也是DKD 病理改变的一部分。出球和入球小动脉显著的玻璃样变性是相对早期的病理改变。晚期透明蜡样物质填充于小动脉壁，引起血管腔几乎完全闭塞。肾小管间质病变的严重程度常常与肾小球病变和血管病变的程度相平行，然而，也有部分病变不相平行的情况发生。以往有研究发现T1DM 患者中肾小球病变与肾间质血管病变基本平行，而T2DM患者中常表现为肾小球与肾间质血管病变不平行，且小管间质病变早于肾小球病变的发生[87-88]。
2. 免疫荧光：部分DKD可见到IgG及白蛋白（Alb）沿肾小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）和鲍曼囊壁及肾小管基底膜线状沉积[89]。
3. 电镜检查：电镜检查在早期DKD 的诊断中具有决定性作用，在观察GBM 和足细胞的病变中具有重要价值。电镜下可见系膜基质增多，基底膜均质性增厚，上皮细胞足突早期节段融合，随病变进展，可见弥漫融合。
Stefan 等[90] 认为GBM 的增厚和肾脏的存活显著相关。GBM 均质性增厚满足以下标准可诊断DKD：9 岁以上时GBM 厚度男性＞430 nm，女性＞395 nm。对GBM 厚度的测量推荐采用Hass 修正的直接测量法[91]，但需注意石蜡组织改做电镜样本会出现GBM的厚度比实际要薄的情况[92]。
（三）病理分级及评分
我们推荐采用目前国际上应用较多的2010年美国肾脏病理协会提出的RPS 分级[61]。该分级根据GBM 增厚、系膜基质增生、K-W 结节形成及肾小球球性硬化4 项病理改变将糖尿病肾小球病变分为Ⅰ～Ⅳ级。该分级方法对临床诊治具有一定指导意义（见表1）。另外，有关DKD 肾小球病理分级诊断思路[61]见图1。值得注意的是，特征性系膜K-W 结节并非只出现在糖尿病肾小球病变中，在肾淀粉样变性、膜增生性肾小球肾炎、单克隆免疫球蛋白沉积病、纤维连接蛋白肾小球病、免疫触须样肾小球病、Ⅲ型胶原肾小球病以及特发性系膜结节状肾小球硬化等疾病中也可出现，需根据相应的免疫荧光及电镜特点进行鉴别。同时为了评估肾小管间质病变与血管病变，更好地指导临床治疗和判断预后，建议对DKD肾小球病变和间质血管病变进行评分[61]（见表2）。
治 疗
一、生活管理
根据自身情况进行合理、规律、适度的运动。（B）
控制体重指数（body mass index，BMI）在18.5~24.9 kg/m2（C），戒烟。（B）
推荐DKD-CKD G1~2 蛋白质摄入量为0.8 g·kg-1·d-1。（B）
建议DKD-CKD G3~5 非透析患者蛋白质摄入量为0.6 g·kg-1·d-1，同时推荐补充复方α酮酸治疗。（A）
建议DKD-CKD G5 透析患者蛋白质摄入量为1.0~1.2 g·kg-1·d-1。（B）
尽量选择升糖指数（glycemic index，GI）较低的碳水化合物。（D）
建议脂肪摄入量为1.3~1.7 g·kg-1·d-1，调整脂肪构成比例，减少饱和脂肪酸和反式脂肪酸的摄入，适当提高ω-3 多不饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸的摄入。（B）
推荐各期DKD 患者钠摄入量为1.5~2.0 g/d（相当于氯化钠3.75~5.00 g/d），透析患者钠摄入量应控制在2.0~2.3 g/d（相当于氯化钠5.00~5.75 g/d）。（B）
推荐适量补充维生素C、维生素B 以及叶酸，其中维生素C 的推荐摄入量为60 mg/d。（B）
改变生活方式在DM 及其并发症的预防和治疗中均起到重要作用[93]。DKD作为DM的常见并发症之一，其防治亦离不开科学的生活管理，包括运动管理以及蛋白质、脂肪、碳水化合物、钠盐和维生素等营养物质的摄入管理等。
1. 运动：DKD 患者生理功能障碍、心肺功能下降和肌肉萎缩等问题随着肾功能下降而日渐突出，严重影响患者的生活质量[94]。研究显示，当肾功能下降时，CKD 患者的体力活动（physical activity，PA）也随之减少，特别是血液透析（hemodialysis，HD）阶段患者的卧床时间显著延长，PA 减少更为明显[95]。一项为期7 年的前瞻性队列研究发现，对于维持性HD 的患者，非透析日的平均步数低于4000步，其全因死亡风险是非透析日平均步数维持在4000 步以上者的2.37 倍[96]。一方面，长期、规律、适度的运动可减轻体重、控制血糖和血压、改善脂质代谢、提高生活质量，有助于DKD 防治；另一方面，规律的运动训练可以改善DKD患者的心肺耐力、肌肉强度和健康相关生活质量，减轻机体炎症状态，降低心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）风险，延缓肾功能损害等[97]。因此，运动对于DKD患者尤为重要，建议患者根据自身情况进行合理、规律、适度的体育锻炼。
DKD患者运动前应进行运动康复评估。2019年《我国成人CKD患者运动康复的专家共识》指出，DKD患者如有下列情况应禁止运动训练：①严重血压异常：血压过高（如血压＞180/110 mmHg）或过低（＜90/60 mmHg）；②心肺疾病：心律失常、不稳定性心绞痛、瓣膜狭窄、严重的心力衰竭、肥厚性心肌病、主动脉夹层以及未控制的肺动脉高压（肺动脉平均压＞55 mmHg）等；③深静脉血栓的症状：如小腿异常水肿、发红和疼痛；④其他：急性全身炎症性疾病、严重水肿以及骨关节病等不能配合运动的情况[97]。
DKD患者是CVD的高危人群，在进行中、高强度运动（最大摄氧量≥50%）前应在专业医护人员的监督下进行运动负荷试验，以制定个体化有氧运动处方。在此基础上，DKD 患者可对运动类型、时间、强度和频率进行调整[97]。运动类型包括有氧运动、抗阻运动以及灵活性训练。常见的有氧运动项目有步行、慢跑、骑自行车、游泳、跳健身舞等。常见的抗阻运动项目则包括仰卧起坐、俯卧撑、抬举哑铃、拉伸拉力器等。灵活性训练（如太极拳、广场舞）在运动训练的准备阶段和结束阶段进行，多与有氧运动训练相结合。每次运动的目标时间为30～60 min，可根据CKD 患者的个体状况进行调整。运动强度方面，建议DKD患者进行中等强度的有氧运动和抗阻运动。运动频率则建议患者在增加日常PA的基础上，每周至少需要进行3 次运动训练。此外，DKD 患者如出现以下情况应及时停止运动并就医诊治：①严重的胸闷、气短、交谈困难；②头痛、头晕、黑矇、周身无力；③严重心律失常；④胸、臂、颈或下颌等部位烧灼痛、酸痛、缩窄感；⑤运动相关的肌肉痉挛、酸痛、关节疼痛、尿色加深等[97]。
2. 减重与戒烟：Look AHEAD 研究表明减重（限制热量摄入、增加运动等）可作为DKD患者减轻肥胖或超重的辅助手段[98]，但对于DKD-CKD G4～5的患者，减重是否有益尚有争议。
吸烟是DM患者肾功能进展的危险因素，减少吸烟或戒烟是DM 患者预防或控制DKD 进展的重要措施。Ohkuma 等[99]研究结果表明DM 患者吸烟量越大，DKD 患病率越高，而戒烟可降低T2DM 患者的eGFR 和尿白蛋白水平。
3. 蛋白质摄入：限制蛋白质摄入是DKD 患者的一个重要治疗手段，旨在帮助机体维持相对良好的营养状态，同时减少过多废物在患者体内积聚，并尽可能缓解尿毒症相关症状[100-101]。值得说明的是，目前有关蛋白质摄入量与优劣的问题，临床研究结果不一，有研究表明低蛋白饮食可以延缓肾功能进展[102]，而另外一些研究则提示低蛋白饮食无肾脏保护作用[103]。动物实验则倾向于极低蛋白饮食具有延缓肾功能进展的作用[104]。我国2005年制定的首个《CKD蛋白营养治疗共识》认为CKD G1～2原则上宜减少蛋白质的摄入，推荐蛋白质摄入量为0.8 g·kg-1·d-1[105]。2020年《糖尿病肾脏病诊治专家共识》及欧洲最新指南指出，对于CKD G1～2 患者，推荐蛋白质摄入量为0.8～0.9 g·kg-1·d-1[106-107]。特别是对于进展风险较高的患者，应避免高蛋白摄入（＞1.3 g·kg-1·d-1）[7]。对于G3～4 患者，研究发现，在给予低蛋白饮食（0.6 g·kg-1·d-1）的基础上加用复方α酮酸可延缓eGFR 下降、减轻心血管钙化和心肌重构[108-109]。因此，推荐DKD-CKD G3～5 非透析患者蛋白质摄入量为0.6 g·kg-1·d-1，同时补充复方α酮酸治疗。另外，也有研究提出，根据蛋白尿的情况推荐蛋白质的摄入，如在CKD 早期尿蛋白大于＞2 g/d 者，有研究推荐蛋白质摄入量为0.6 g·kg-1·d-1，同时补充复方α酮酸0.12 g·kg-1·d-1[110]。
对于维持性透析患者，应在全面评估患者营养状态后给予个体化建议。2020 年KDOQI 推荐维持性HD 患者蛋白质摄入量为1.2 g·kg-1·d-1，腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）患者摄入蛋白质为1.2～1.3 g·kg-1·d-1[111]；2017年我国颁发的《CKD患者膳食指导》推荐HD或PD患者摄入蛋白质为1.0～1.2 g·kg-1·d-1[112]。
蛋白质摄入在DKD患者饮食管理中具有重大意义[113]。摄入的蛋白质应以从家禽、鱼、大豆及植物蛋白等获得的生物学效价高的优质蛋白质为主。推荐DKD患者在低蛋白饮食基础上添加必需氨基酸或者不含氮的蛋白质前体物质如α-酮酸，以维持或改善DKD 患者的营养状况以达到延缓肾脏疾病进展的目的。
4. 碳水化合物与热能：碳水化合物是人体能量的主要来源，正常成人每日需要量为5～8 g/kg[114]。蛋白质和脂肪摄入的限制使非糖尿病CKD患者热能主要来自于碳水化合物，供能比为55%～65%。然而，由于碳水化合物最终会转化为单糖被人体吸收和利用，故摄入过多碳水化合物可能升高血糖。对于T2DM患者，Zubrzycki等[115]研究表明，低热量饮食（每日卡路里摄入减少25%～30%）可以降低体脂，改善代谢参数。但对于DM 及DKD 患者，是否常规实行低热量饮食，仍然缺乏大规模的RCT 证据。研究表明，饮食中摄入过量的果糖（一种可被人体直接吸收的单糖）会导致明显的高代谢综合征，增加CKD的发生风险，加速肾功能恶化[116]。因此GI 较低的食物可能是DKD患者更为理想的碳水化合物。
5. 脂肪：脂肪是除碳水化合物、蛋白质之外的能量供给来源，可产生人体所必需的脂肪酸。2017 年国家卫生健康委员会发布的《CKD 患者膳食指导》[112]提出，CKD 患者每日脂肪供能比为25%～35%，并建议调整脂肪构成比例，减少饱和脂肪酸和反式脂肪酸，适当提高ω-3 多不饱和脂肪酸（omega-3 polyunsaturated fatty acids，ω-3PUFA）和单不饱和脂肪酸的摄入量。近一步，对DKD 患者，《中国糖尿病医学营养治疗指南（2013）》建议总脂肪的供能比应＜30%，饱和脂肪酸应＜10%[117]。但需注意，T2DM肥胖患者应适当限制能量，直至达到标准体重。另外，ω-3PUFA具有抑制炎症、降低血压、减慢心率、缓解DM肾脏损害等作用。国外一组研究发现，饮食摄入ω-3PUFA与T1DM患者的蛋白尿程度呈负相关，表明ω-3PUFA具有降低DM患者尿蛋白、保护肾脏的作用[118]。ω-3PUFA 的摄入还可降低血清三酰甘油、升高高密度脂蛋白，但低密度脂蛋白也会随脂肪酸的摄入增加而增加[119] ，故推荐适当提高ω-3PUFA 和单不饱和脂肪酸摄入量。对于透析患者，研究发现其体内ω-3PUFA 含量明显降低，且随着透析时间的延长进一步减少，因此应更注重ω-3PUFA的补充[120]。但需注意的是，最新一组荟萃分析显示，ω-3PUFA对改善血清C 反应蛋白、白细胞介素6、肿瘤坏死因子等的效果不明显[121]，提示ω-3PUFA 是否对慢性炎症有帮助值得进一步观察。
6. 钠：应根据CKD 患者实际情况给予个体化建议。高盐摄入可增加ESRD、心脑血管疾病及全因死亡的风险。限制CKD 患者钠盐摄入可以降压、降尿蛋白以及降低心血管事件的发生风险[122]。高血压或者高容量负荷的CKD 患者，限制钠摄入将会减少水负荷，增加ACEI 和ARB 的疗效[123]，并能降低不同种族轻度高血压人群的血压及尿白蛋白，提高大动脉顺应性[124]。2013 年KDIGO建议CKD 患者钠的摄入量应＜2.0 g/d（相当于氯化钠5.0 g/d）[125]。透析患者钠的摄入量应控制在2.0～2.3 g/d（相当于氯化钠5.0～5.8 g/d）[126]。然而，Thomas 等[127]观察研究表明，在T1DM患者中，极低的钠盐摄入（尿钠排泄≤50 mmol/d）与ESRD 发生及死亡风险增加相关。因此，推荐DKD患者限制氯化钠的摄入少于5.0 g/d，但应注意个体化调整，同时注意适当限制水的摄入，避免低钠血症的发生。
7. 维生素：维生素是维持机体正常生命活动不可缺少的营养物质，DKD 患者应根据个体病情适当补充维生素，尤其是水溶性维生素。推荐补充适量的维生素C、维生素B以及叶酸，其中维生素C的推荐摄入量为60 mg/d，但需要避免过度补充维生素C，否则可增加肾结石的发病率[128]。为了改善长期接受治疗的DKD患者的矿物质和骨质代谢紊乱状态，还需适量补充天然维生素D。必要时可酌情选用多种维生素制剂，以补充因日常膳食不足而导致的维生素缺乏。
二、控制血糖
推荐对所有DKD 患者合理降糖，严格合理控制血糖水平，延缓DKD 的发生和进展。（A）
建议遵循个体化原则，对糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）目标值进行分层管理，避免低血糖发生。（A）
二甲双胍是T2DKD 患者控制血糖的首选药物和基础用药，DKD 患者肾功能不全时需调整用量或停用。（A）
胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂可应用于DKD G1~3 患者，ESRD 患者不建议使用。（B）
二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase 4，DPP -4）抑制剂可能降低DKD 进展风险，但对DKD-ESRD 等肾脏终点事件的影响尚缺乏证据。（B）
DKD 患者使用二甲双胍后血糖不达标，推荐优选钠- 葡萄糖共转运蛋白2（sodium - glucose co -transporter 2，SGLT2）抑制剂。（A）
胰岛素可作为妊娠期DKD患者的首选降糖药物。（C）
对于老年患者应尽量优先选择基础胰岛素，避免低血糖发生。（C）
自我血糖监测有助于提高DKD 治疗效果，持续血糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）有助于降低低血糖风险，血糖在目标范围内的时间百分比（time in range，TIR）和HbA1c 可作为监测血糖控制水平的重要参数。（B）
有效的降糖治疗可延缓早期DKD 的发生和病程进展。多项临床试验已证实早期强化血糖控制不仅可使血糖水平达到或接近正常，并在一定程度上延缓DM患者微量白蛋白尿的发生发展及eGFR下降[7，129-135]，保护肾功能[41]。此外，强化血糖控制尚能改善微循环、减轻有害物质对肾脏的损害、延缓DKD 疾病进展[136]。因此，推荐所有DKD患者合理降糖[41]。英国糖尿病前瞻性研究（United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS）、强化血糖控制与2 型糖尿病患者血管并发症研究（Action in Diabetes and Vascular Disease：Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation，ADVANCE）和退伍军人糖尿病研究（Veterans Affairs Diabetes Trial，VADT）这三项大型研究结果显示，降糖达标可减少早期DM 患者或DM 合并CKD G1～2患者主要肾脏终点事件的发生率，并将患者大量蛋白尿逆转为微量蛋白尿或正常蛋白尿[14，40，137-138]。但低血糖是血肌酐水平上升和eGFR 下降的独立危险因素，与DM 患者肾功能恶化显著相关，故DKD 的理想降糖策略应是在有效降糖的同时，不增加低血糖发生的风险。
HbA1c 升高是中国DM 患者蛋白尿的独立危险因素，故严格控制血糖是防止DM 患者发生蛋白尿的有效措施。然而，为了避免低血糖，降糖策略应根据患者年龄、病程、并发症等因素综合考虑，进行个体化治疗[139]。据我国指南及专家共识建议，需对DKD 患者HbA1c 目标值行分层管理。DM合并CKD患者的HbA1c目标值可供DKD患者参考，即CKD G1～3a患者，HbA1c目标值应控制在≤7.0%；CKD G3b～5 患者出现低血糖风险高、依从性不佳、预期寿命较短、合并CVD、已存在微血管并发症这些危险因素中任意一条时HbA1c 应控制在≤8.5%。另外，如CKD G3b～5不伴有以上危险因素，病程≥10年，HbA1c应控制在≤8.0%；＜10年则控制在≤7.5%[40，140]。
目前各临床指南和专家共识均推荐控制HbA1c 目标值低于7.0%，以预防和延缓DKD 等微血管病变发生和进展。一些研究发现，HbA1c 无论是低于6%还是高于9%，都会增加死亡风险[141-142]。因此，对有低血糖风险者，不推荐HbA1c 低于7.0%；预期寿命较短且存在合并症和低血糖风险者，HbA1c 控制目标宜适当放宽至不超过9%；对低血糖高危的人群或执行治疗方案较困难的情况，如高龄、独居、视力障碍、精神或智力障碍等，血糖控制目标应适当放宽，但HbA1c 不应超过9%[139，143-144]。需要注意的是，虽然HbA1c是公认的反映血糖控制状态的“金指标”，但某些情况，如铁缺乏、维生素B12 缺乏、红细胞生成素减少、酗酒、慢性肾功能不全、慢性肝脏疾病、服用维生素B12及维生素C等，可能会影响HbA1c结果的真实性[145-146]。当HbA1c 测定值存在疑问时，其他长期血糖控制测定指标（如糖化白蛋白）也可用于评估血糖控制情况，但目前相关证据较少，故尚不推荐糖化白蛋白取代HbA1c 作为衡量血糖控制水平的常用指标。
DKD 患者宜根据肾功能情况个体化选择口服降糖药（oral antidiabetic drugs，OADs）并根据肾脏损害程度调整剂量。根据国内外指南建议，CKD G3b～5 患者宜采用胰岛素治疗；若患者拒绝胰岛素治疗，需尽可能选择不经肾脏排泄的OADs，以避免增加低血糖风险；若选择使用具有低血糖风险的药物，应从小剂量开始，逐渐加量，并注意观察患者的降糖疗效和不良反应，严格监测血糖，确保随机血糖＞5.0 mmol/L[41，140]。对于改善了生活方式而血糖仍不达标的患者，多数应首选以二甲双胍为基础的OADs治疗。参考措施详见表3。
（一）抗高血糖药物分类
抗高血糖药物包括双胍类、磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类（thiazolidinediones，TZD）、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂以及胰岛素[14，40-41，138]，在使用时推荐如下：
1. 二甲双胍：二甲双胍作为T2DM 控制血糖的首选药物，主要以原形经肾小管排泄。对于T2DKD患者，在没有禁忌证的情况下，也推荐二甲双胍为控制血糖的首选用药[148]。2016年，美国食品和药物管理局指出，肾功能不全时，二甲双胍可能在体内蓄积，引起乳酸性酸中毒。因此，当患者eGFR＜30 ml·min-1·(1.73 m2)-1时，禁用二甲双胍；当eGFR＜45 ml·min-1·(1.73 m2)-1时，不宜起始使用二甲双胍，如已使用，应减少药物剂量[149]。蛋白尿并非使用二甲双胍的禁忌。然而，当患者出现严重感染、急性心力衰竭、呼吸衰竭、AKI 等应激状态时应停用二甲双胍[7]。碘化造影剂或全身麻醉术可能对二甲双胍的肾脏排泄有一定影响。因此，当DKD 患者eGFR 在45～59 ml·min-1·(1.73 m2)-1时，使用造影剂或全身麻醉术前48 h 应当暂时停用二甲双胍，完成造影或麻醉至少48 h后复查肾功能无恶化方可继续用药[150]。
2. 胰岛素促分泌剂：磺脲类药物包括格列美脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮等，大部分药物在肾功能受损的患者中可能出现蓄积，增加低血糖的发生风险。2019年《中国DKD 防治临床指南》建议，对于多数磺脲类药物，一般情况下在CKD G1～2 无需调整剂量，G3 减量，G4～5 禁用[14]（具体见表3）。另外，CKD G1～3 的T2DM患者使用格列喹酮时无需调整剂量，因其仅5%通过肾脏排出，但在CKD G4～ 5 患者中的证据有限，需谨慎使用[14 ，140] 。格列奈类，虽然以往瑞格列奈（诺和龙）在CKD G1～5 均可应用，不需减量[140]，但最近诺和诺德（Novo Nordisk）公司药物说明书显示，瑞格列奈在应用于CKD G4～5 肾功能不全的患者时建议减少剂量以降低低血糖风险，主要是由于该药及其代谢产物仅少部分经肾排泄。而根据诺华（Novartis）公司药物说明书，那格列奈在eGFR 为15～50 ml·min-1·(1.73 m2)-1的DM 患者中生物利用度和半衰期与健康人相比差别不大，根据2018 年药物说明书及2019 年中国专家共识，那格列奈在重度肾功能不全的患者中无需减量[140]。
3. α-糖苷酶抑制剂：α-糖苷酶抑制剂包括阿卡波糖、伏格列波糖等。α-糖苷酶抑制剂及其代谢产物的血药浓度随着肾功能的下降会显著增加，因此，阿卡波糖在eGFR＜25 ml·min-1·(1.73 m2)-1时禁用，伏格列波糖在eGFR＜30 ml·min-1·(1.73 m2)-1时慎用[14]。
4. 噻唑烷二酮类：噻唑烷二酮类药物包括罗格列酮、吡格列酮等。根据2012 年KDOQI 指南，肾功能下降的患者无需调整吡格列酮、罗格列酮剂量[41]。但需要注意的是，噻唑烷二酮类药物可增加水钠潴留风险，引起血浆容量的增加，对于纽约心脏学会标准心功能Ⅲ～Ⅳ级的患者不宜使用[151]。
5. GLP-1 受体激动剂：GLP-1 受体激动剂（如艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽）通过激动GLP-1 受体增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌而发挥降血糖的作用。艾塞那肽、利司那肽可通过肾小球滤过清除；利拉鲁肽代谢产物可通过尿液或粪便排泄[14]。多项研究表明该类药物与安慰剂相比，能够显著降低复合终点的发生风险，包括进展为大量白蛋白尿、肌酐翻倍、ESRD 和肾脏疾病导致的死亡等[152-153]。《中国DKD 防治临床指南》建议该类药物可用于CKD G1～3 的T2DM 患者，ESRD 患者不建议使用[14]。（详见“合理用药-新型降糖药”部分）
6. DPP-4 抑制剂：DPP-4 抑制剂包括西格列汀、利格列汀、沙格列汀和阿格列汀等，通过减少体内GLP-1 的分解、增加GLP-1 浓度发挥降血糖作用。除利格列汀主要通过肠肝循环排泄以外，其他主要由肾脏排泄。DPP-4抑制剂在轻度CKD 患者中不需调整剂量，中、重度肾功能损害患者除利格列汀外均需要减量使用。SAVOR-TIMI 研究表明沙格列汀在开展试验的1～2 年内可以减少尿白蛋白排泄，但对肾脏终点没有影响，如肌酐翻倍、透析或肾脏疾病导致的死亡[154]。相似的，TECOS 研究发现，西格列汀尽管可以降低尿白蛋白排泄量却不影响肾脏结局[155]。但MARLINA-T2D 研究发现，经过24 周的观察，利格列汀不能降低尿白蛋白水平[156]。关于此类药物的肾脏保护作用尚缺乏充足的循证医学证据。（详见“合理用药-新型降糖药”部分）
7. SGLT2 抑制剂：SGLT2 抑制剂是一类新型OADs，有别于其他传统降糖药物，SGLT2 抑制剂可作用于肾小管，通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，促进尿糖排泄而发挥降糖作用。目前临床上常用的SGLT2 抑制剂有达格列净、恩格列净和卡格列净等。SGLT2 抑制剂的降糖作用伴随肾功能减退而下降，达格列净、恩格列净、卡格列净均可用于eGFR≥45 ml·min-1·(1.73 m2)-1的患者[148]。多项RCT 研究表明，此类药物有降糖以外的肾脏保护作用，能够稳定T2DKD 患者的eGFR 水平，保护肾功能[157-158]。在不良反应方面，EMPA-REG OUTCOME[159] 和CANVAS 研究[12] 均证明，SGLT2 抑制剂的使用与霉菌性生殖道感染相关，但并不增加尿路感染的发生；此外，卡格列净会导致下肢截肢和骨折的风险增加[11]，而恩格列净不增加这类风险[160]。（详见“合理用药-新型降糖药”部分）
（二）口服降糖药联合使用策略
二甲双胍是多数T2DM 患者单药治疗的首选[161]。《T2DM 合并CKD 患者OADs 治疗中国专家共识（2019 年更新版）》建议，临床上选择以二甲双胍为基础的联合治疗方案，若二甲双胍禁忌或不耐受，则可选择其他治疗药物，如SGLT2 抑制剂、α-糖苷酶抑制剂或胰岛素促分泌剂（如磺脲类、格列奈类）等作为联合治疗的基础用药[140]。联合治疗应优先考虑低血糖风险较小、具有潜在肾脏获益的药物。与其他OADs 相比，SGLT2 抑制剂联合二甲双胍在降糖、降压、调节血脂、减轻体重方面更具优势，且治疗时间越长优势越明显，但会增加生殖道感染风险[162]。α-糖苷酶抑制剂、DPP-4 抑制剂同样可作为二甲双胍联合治疗的理想选择；GLP-1 受体激动剂可改善DKD 肾脏结局。糖尿病合并CKD G3b～5 患者使用复方制剂、三药联合降糖可增加低血糖风险，故应高度警惕[140] 。
（三）胰岛素
没有确凿证据表明胰岛素治疗有降糖之外的肾脏获益，但胰岛素可作为妊娠期DKD 患者的首选降糖药物。在DKD 的早期，胰岛素需求量可能会因为胰岛素抵抗的增加而增加[163]；而中晚期DKD 患者，特别是CKD G3b 及以下者，胰岛素需求量会因肾脏对胰岛素的清除减少而下降，低血糖发生风险也会升高，联合应用胰岛素和胰岛素促分泌剂时应小心谨慎[163-165]。对于老年患者应尽量优先选择基础胰岛素，避免低血糖发生。（详见“合理用药-胰岛素”部分）
2019 年ADA 指南强调了自我血糖监测在胰岛素治疗中的重要性以及CGM 在降低低血糖风险中的作用[21，166-168]。CGM分为间歇性扫描CGM和实时CGM（持续报告血糖水平，包括低血糖和高血糖的警报），更有利于分析和控制血糖。对于非妊娠成年人的血糖监测指标应包括：①平均血糖；②在目标范围内的时间百分比（TIR）；③在低血糖范围内的时间百分比；④在高血糖范围内的时间百分比。其中，TIR与HbA1c和预后密切相关。有研究发现TIR与DM微血管并发症风险显著相关，TIR越短，DR和微量白蛋白尿发生率越高[169]。
CGM 技术提供的实时连续TIR 能更准确地反映血糖变化，且不受合并症的影响。因此，TIR 是更为理想的监测指标[170]。但是限于技术和设备未能广泛普及，TIR短时间内并不能取代HbA1c[171]。因此2020 年ADA 指南仍以HbA1c作为监测血糖控制水平的首要参数[9]。
三、控制血压
推荐DKD 患者血压控制靶目标：65 岁及以上＜140/90 mmHg，65 岁以下＜130/80 mmHg；24 h 尿白蛋白≥30 mg 时血压控制在≤130/80 mmHg。（B）
在排除禁忌证的前提下，DKD 患者降压药物首选ACEI/ARB，双倍剂量可能获益更多。但是不推荐ACEI/ARB 用于DKD 患者的一级预防。不推荐ACEI 与ARB 联合应用。治疗期间应定期随访UACR、血清肌酐、血钾水平。（A）
DKD 患者血压无法达标时，可联用不同机制降压药物。推荐二氢吡啶类钙拮抗剂与ACEI/ARB 联合应用。（B）
DKD 患者血压无法达标时，建议选用小剂量、高选择性β1 受体阻滞剂与ACEI/ARB 联合治疗。（C）
利尿剂有助于控制DKD 患者高钾血症，继而有利于提高肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂的治疗效果。（B）
老年前列腺肥大DKD 患者可考虑应用α1受体阻滞剂，但要警惕体位性低血压的风险。（C）
高血压在DKD 中常见，不仅是加速肾病进展的重要危险因素，也是影响CVD 预后的主要危险因素。严格控制DKD 患者的高血压可有效降低患者尿蛋白水平，延缓肾功能恶化，降低CVD 终点事件的发生风险[172] 。DKD 患者高血压发生的病理生理机制复杂，应根据患者具体情况对降压治疗时机、降压靶目标、药物选择、联合用药等方面进行个体化选择[173]。
（一）血压控制目标
临床研究显示，优化血压控制可以减少糖尿病患者白蛋白尿发生率，强化降压能有效延缓GFR 下降[174]。因此，KDIGO指南推荐尿蛋白＜30 mg/24 h的CKD患者血压目标为≤140/90 mmHg，而尿蛋白≥30 mg/24 h 的CKD 患者血压控制目标为≤130/80 mmHg[38]。2017年中国医师协会肾内科医师分会、中国中西医结合学会肾脏疾病专业委员会联合制定的《中国肾性高血压管理指南》建议，合并DM 的CKD 患者血压控制目标为＜140/90 mmHg，合并显性蛋白尿时血压可以控制为＜130/80 mmHg[175]。ADA 指南及CDS 专家共识推荐DM 患者血压控制目标为＜140/90 mmHg，对年轻患者或合并UACR≥ 30 mg/g患者的血压控制目标为＜130/80 mmHg[39，176]。2019 年《中国DKD 防治临床指南》建议DKD 患者血压控制目标值为130/80 mmHg[14]。2019年日本高血压管理指南建议，年龄＜75岁的DM患者，诊室血压控制目标为＜130/80 mmHg，家庭自测血压控制目标为＜125/75 mmHg；年龄≥75岁的患者诊室血压控制目标为＜140/90 mmHg，家庭自测血压控制目标为＜135/85 mmHg[177]。综合上述指南推荐，结合2020 年国际高血压学会（ISH）指南要求[178]，我们建议DKD患者血压控制靶目标为：65岁及以上＜140/90 mmHg，65 岁以下＜130/80 mmHg。SPRINT 研究结果发现，与标准治疗组相比，强化治疗组（收缩压＜120 mmHg）的主要终点（心肌梗死、急性冠脉综合征、脑卒中、心力衰竭、心血管死亡）和全因死亡的风险分别下降25%和27%，但AKI 和低血压的发生率显著升高[179]。另外，控制患者心血管病风险行动（ACCORD）研究提示，对于老年糖尿病合并高血压患者，收缩压控制过于严格（＜120 mmHg）并不能降低致死性及非致死性心血管事件发生率[180-181]。因此，老年患者血压的控制目标应综合考虑患者年龄、合并症及相关的治疗，并密切关注降压治疗相关不良事件（电解质紊乱、AKI、体位性低血压和药物不良反应等）[38]。
DKD 患者血压无法达标时，可联用不同机制降压药物[7，41]。联合应用降压药物是降压达标的关键，已成为降压治疗的基本方法[182]。联合用药可以减少大剂量单药治疗带来的不良反应，利用协同作用增强疗效，对靶器官具有综合保护作用。有研究显示，DKD 患者心血管事件和肾衰竭的发生率与血压密切相关，血压进一步降低虽然可进一步降低尿蛋白，但亦可增加心脑血管并发症风险[180，183]。因此，合理的DKD 降压方案，除了将血压降到目标值之外，还应注重脏器保护、强调心血管获益，合理联合、适当个体化用药，以减少药物不良反应，提高患者依从性。
（二）降压药物选择
1. 肾素-血管紧张素系统阻断剂（renin-angiotensin system inhibitor，RASi）：推荐ACEI和ARB类药物作为治疗DKD 的一线药物。除了妊娠期间外，ACEI/ARB 类药物推荐用于尿白蛋白排泄＞300 mg/24 h 的患者和/或eGFR＜60 ml·min-1·(1.73 m2)-1 的患者，也可用于治疗尿白蛋白排泄中度升高（30～300 mg/24 h）的患者。有临床研究显示，血清肌酐≤265 μmol/L（3.0 mg/dl）时，患者应用ACEI/ARB类药物是安全的，但血清肌酐＞265 μmol/L时是否可应用ACEI/ARB类药物尚存争议[41]。双倍剂量的ACEI/ARB类药物治疗可能使患者有更多获益[184]。对于正常白蛋白尿的DM 患者，ACEI/ARB 并未被发现可以阻止肾脏疾病的进展，而且还增加了心血管事件的发生率[177，185]。因此，DM 患者如果血压及eGFR 正常，且UACR＜30 mg/g，不推荐应用ACEI/ARB作为DKD的一级预防[186]。ACEI/ARB禁用于伴有双侧肾动脉狭窄的患者[41]。另外，一项纳入了4407 例T1DM 青少年患者的临床试验表明，ACEI 不能降低T1DM患者UACR水平[187]。
ACEI/ARB 治疗期间应根据UACR、血清肌酐、血钾水平适时调整治疗方案。《中国DKD 防治临床指南》建议用药初期两个月，每1～2 周监测血钾和血清肌酐水平，若无异常变化，可酌情延长监测时间；若用药2 个月内血清肌酐升高幅度＞30%（常提示肾缺血）应减量观察；若血清肌酐升高幅度＞50%应停用该类药物；若出现高钾血症，也应停用该类药物并及时治疗[14]。
联合使用ACEI 及ARB 药物是否存在更多肾脏获益，目前尚未明确。研究显示两者联合使用可能对降低尿蛋白更有效，但高钾血症和AKI 等事件发生率增加，尤其是在老年DKD 患者或肾功能已受损的患者中[188-189]。ONTARGET研究对单用雷米普利、单用替米沙坦，或两者联合用药进行了对比，结果发现联合用药可显著降低尿蛋白，但eGFR下降幅度较快[190]。VA NEPHRON-D研究显示，替米沙坦联合赖诺普利与单用替米沙坦的主要终点事件发生率之间并无差异，但联合组高钾血症和AKI 的发生风险增加[188]。因此，对DKD患者不推荐ACEI与ARB联合应用。
2. 盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonists，MRA）：MRA 与ACEI/ARB 的联合应用备受关注。RCT的荟萃分析显示，MRA与ACEI/ARB联用可有效控制高血压、显著降低尿蛋白，一定程度上降低心血管事件发生率，但可能会增加高钾血症风险[191-194]。因此，MRA治疗DKD 的有效性及安全性仍需更多证据。另外，螺内酯（spironolactone）、依普利酮（eplerenone）以及第三代醛固酮受体拮抗剂非奈利酮（finerenone）在DKD 中的临床研究也已完成[195]。（详见“合理用药-利尿剂及MRA”部分）
3. 钙通道阻滞剂（calcium channel blocker，CCB）：DKD 患者血压控制不佳时可以选用ACEI/ARB 联合其他降压药物治疗。CCB 是联合降压治疗的基础药，尤其适用于单纯收缩期高血压、老年高血压患者。DKD 并发高血压患者应用ACEI/ARB联合CCB治疗时，疗效明显优于单用ACEI/ARB。故患者使用ACEI/ARB 治疗血压控制不佳时，应首先联用CCB 类降压药[196-197]。CCB 是一类无绝对肾脏禁忌证的降压药物，但存在牙龈增生、心率增快、水肿等不良反应。在肾功能受损时，长效CCB 无需减少剂量。然而，合并有快速心律失常及心力衰竭者慎用二氢吡啶类CCB，合并有急性冠状动脉综合征者不推荐使用短效硝苯地平。
4. β受体阻滞剂：β受体阻滞剂对糖代谢有潜在不利影响，可导致胰岛素抵抗、糖耐量下降和新发糖尿病，故DKD 患者需评估后使用，并监测血糖、血脂。选择性β1受体阻滞剂对血糖、血脂影响较小或无影响，为最大限度地保证患者的依从性和安全性，建议使用选择性β1 受体阻滞剂或兼有α1 受体阻断作用的β受体阻滞剂[198]，并定期评估血压和心率，进行有效的血压和心率管理。为了避免掩盖低血糖症状，反复低血糖发作的患者应慎用β受体阻滞剂[182]。
5. 利尿剂：利尿剂至少通过以下三个方面为DKD 患者带来临床获益：①利尿剂可以通过促进肾脏对钾的排泄治疗高钾血症，从而增强ACEI 和ARB 的疗效[199]；②对于正在使用碳酸氢盐来纠正代谢性酸中毒的CKD 患者，使用利尿剂可以减轻液体负荷[200]；③对于某些难治性高血压患者，如果其eGFR＞45 ml·min-1·(1.73 m2)-1，并且能够排除高钾血症病史，使用醛固酮受体拮抗剂可以对抗肾脏对水钠的吸收和阻断RAAS 以产生利尿、降压效应[201-202] 。（详见“合理用药-利尿剂及MRA”部分）
6. α1 受体阻滞剂：α1 受体阻滞剂可部分改善糖代谢，但有增加心力衰竭发生的风险。因此，α1 受体阻滞剂不作为高血压治疗的一线药物，仅在难治性（顽固性）高血压、合并前列腺肥大的高血压患者中应用，且需警惕体位性低血压的风险[203]。α1 受体阻滞剂仅少部分经尿液排泄，故伴有肾功能损伤的DKD患者大多无需调整剂量。
7. 降压药的合理选用：DKD 患者可根据血压水平及合并症情况选择不同机制的降压药物，以减少不良反应、增强疗效。伴高血压及蛋白尿的DM 患者的降压方案具体见图2。DKD患者也可参考该方案，根据基础血压水平及尿白蛋白的水平选择不同类型降压药物。患者基础血压在140～160/90～100 mmHg 时，起始选用一种降压药物。若患者尿白蛋白增高，起始药物应选择ACEI 或ARB。基础血压≥160/100 mmHg 时，起始选用两种降压药物治疗。在尿白蛋白增高的情况下，选择ACEI 或ARB中的一种，以及CCB 或利尿剂中的一种。在排除禁忌证的前提下，DKD 患者降压药物首选ACEI/ARB。若起始药物使用后血压控制效果不佳，可考虑加用ACEI 或ARB、CCB、利尿剂中的其他一类药物。若血压控制仍不达标，可考虑添加MRA治疗。
四、控制蛋白尿
T2DKD 微量白蛋白尿的治疗首选ACEI/ARB 类药物。（A）
大剂量使用ACEI/ARB 可能使肾脏获益更多。（C）
对于不伴有高血压、无白蛋白尿且eGFR正常的T2DM患者，不推荐采用ACEI/ARB 预防T2DKD。（B）
SGLT2 抑制剂在微量白蛋白尿T2DKD 的治疗中具有减少尿蛋白的作用。（A）
T2DKD 大量白蛋白尿的治疗首选ACEI/ARB 类药物。（A）
大量白蛋白尿T2DKD 的治疗中，不推荐联合使用ACEI 和ARB。（A）
不推荐阿利吉仑（aliskiren）与ACEI/ARB 联合治疗T2DKD。（B）
非奈利酮（finerenone）可与ACEI/ARB 联合应用降低T2DKD 患者的尿蛋白水平。（B）
不推荐T2DKD 患者采用维生素D 受体激动剂治疗。（B）
SGLT2 抑制剂在大量白蛋白尿的T2DKD 中具有减少尿蛋白的作用。（A）
蛋白尿是T2DKD 临床诊断、分期和风险分层的主要依据，也是评估T2DKD疾病进展的重要生物标志物，而尿蛋白的减少是T2DM 患者肾脏和心血管事件风险降低的综合指标[206]。使用ACEI/ARB是T2DKD患者控制血压、减少尿蛋白和延缓疾病进展的标准策略。2014年ADA指南建议，ACEI/ARB为T2DKD微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的一线治疗方案[207]。近年来研究发现，肾素拮抗剂、MRA、内皮素-1 受体拮抗剂、SGLT2 抑制剂、维生素D 受体激动剂及中成药等亦有不同程度的降低尿蛋白的作用，但有效性和安全性尚需更多的循证医学证据。
（一）早期微量白蛋白尿
1. ACEI/ARB：IDNT 研究发现，在T2DM 合并微量白蛋白尿的患者中，厄贝沙坦除降压作用以外还具有减少尿蛋白的作用，并可降低患者进展为大量白蛋白尿的风险[184]。在血压正常、微量白蛋白尿期的T2DKD 患者中，使用卡托普利、缬沙坦、奥美沙坦等药物[185，208-209]，也具有减少尿蛋白的作用，大剂量使用ACEI/ARB可能使肾脏获益更多[210]。ROADMAP研究发现，在伴有高血压的正常白蛋白尿的T2DM患者中，阻断RAS可能具有延迟微量白蛋白尿发生的作用，但也可能导致低血压、心血管事件等并发症[185]，因此，KDOQI 和ADA 指南均不推荐ACEI/ARB 用于T2DKD的一级预防[41，207]。
2. 其他治疗：多个研究发现，SGLT2抑制剂具有直接的肾脏保护作用，在微量白蛋白尿期的T2DM 患者中，采用恩格列净、卡格列净治疗，能够使UACR 显著下降[211-212] 。此外，DAIS 研究发现，非诺贝特可以降低微量白蛋白尿期T2DKD 患者的尿蛋白水平，但需要更多的研究来证实[213]。
（二）大量白蛋白尿
1. ACEI/ARB：多个大型RCT 研究证明，ACEI/ARB 如卡托普利、氯沙坦等药物具有降低尿蛋白、延缓肾功能恶化、减少心血管事件并发症等治疗作用[214-216]。ADA 和KDOQI 指南推荐ACEI/ARB 作为大量白蛋白尿期T2DKD治疗的一线用药[41，207]。在ACEI 和ARB 的选择方面，二者的降压作用无显著差别，但ARB 的耐受性更好。在联合用药方面，ONTARGET 研究证明，联合使用ACEI/ARB 可能具有更强的抑制RAS 系统活性的作用，但会增加发生不良反应的风险，如高钾血症、AKI等[188，190]。KDOQI、KDIGO和ADA指南均不推荐联合使用ACEI和ARB治疗[41，207，217]。
2. 其他治疗：
（1）肾素拮抗剂：AVOID 研究证明，肾素拮抗剂阿利吉仑可以降低已接受氯沙坦治疗的T2DKD患者的尿蛋白水平[218]，但ALTITUDE 研究发现，阿利吉仑并不能增加患者的肾脏获益，且增加了高钾血症等不良反应的发生风险[189]。这与ONTARGET 研究的结论是一致的，即双重阻滞RAS系统并不适合用于T2DKD的治疗[190]。
（2）盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）：MRA 具有潜在的降低尿蛋白的作用。在ACEI/ARB 的基础上加用螺内酯能够进一步降低尿蛋白水平，但eGFR 并无改善，且高钾血症的发生率增加[219]；而一项多中心RCT研究发现，在ACEI/ARB 基础上，使用新型MRA 非奈利酮，可以减轻DKD 患者的蛋白尿[191]。MRA 在T2DKD 治疗中的作用还需更多的循证医学证据。
（3）内皮素-1 受体拮抗剂：选择性内皮素-1 受体拮抗剂已用于DKD 患者降低血压、降低肾小球内灌注压和尿蛋白的治疗。早期的两项临床研究发现，阿伏生坦（avosentan）可用于治疗T2DKD，能够降低尿蛋白水平，但会增加水肿和心力衰竭发生的风险[220-221]。另一项研究中，阿曲生坦（atrasentan）被证明可减少尿蛋白，且其容量相关不良反应的发生率低于阿伏生坦[222]。关于内皮素-1受体拮抗剂在T2DKD中的应用价值仍需要进一步的循证医学证据。
（4）SGLT2抑制剂：多个大型临床研究表明，SGLT2抑制剂对于大量白蛋白尿期的T2DKD 患者有降低尿蛋白水平的作用。CREDENCE研究表明，在UACR 300～5 000 mg/g的T2DKD患者中，采用卡格列净治疗，能够使UACR下降31%[223]。EMPA-REG OUTCOME 研究发现，在UACR＞300 mg/g 的T2DKD 患者中，采用恩格列净治疗，能够使UACR下降49%[211]。DELIGHT 研究亦发现达格列净对于大量白蛋白尿的T2DKD患者有降低尿蛋白水平的作用[224]。
（5）维生素D受体激动剂：VITAL研究证明了维生素D受体激动剂帕立骨化醇能够降低T2DKD患者的尿蛋白水平[225]。然而，由于缺乏更多的循证医学证据，且在VITAL研究中帕立骨化醇的治疗剂量达到2 μg/d，药物不良反应如甲状旁腺功能抑制、患者因不能耐受而停药等情况增加，因此维生素D 受体激动剂在T2DKD 患者中的使用应当谨慎评估，但血清维生素D3缺乏的患者仍需补充。
（6）中成药：在我国，中药提取剂如雷公藤多苷片[226]、黄葵胶囊[227]等，对于减轻蛋白尿、稳定肾功能有一定的治疗作用，但需要积累循证医学证据并需监测可能出现的药物不良反应。
五、调节血脂
确诊DKD 的同时均应检测患者的空腹血脂谱[包括三酰甘油（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白- 胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）和低密度脂蛋白- 胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）]。（B）
建议对动脉粥样硬化性心血管病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）进行风险评估，CKD G1~5 非透析DKD 患者ASCVD 高危人群调脂的主要目标为LDL-C＜2.6 mmol/L。（A）
CKD G1~5 非透析DKD 患者ASCVD 极高危人群调脂的主要目标为LDL-C＜1.8 mmol/L。（A）
CKD G5 透析DKD 患者，既往未开始调脂治疗的，不建议新加调脂药物，透析前已开始调脂者继续谨慎使用。（B）
对于绝大多数DKD 患者，中等强度他汀（可使LDL-C水平降低30%~50%）是可选的降胆固醇治疗药物。（A）
如果患者TG＞5.6 mmol/L 时，可在生活方式干预的基础上首选降TG 药物（如贝特类、高纯度鱼油），以减少发生急性胰腺炎的风险。（C）
建议依据DKD 分期，选择他汀类药物种类以及调整药物剂量。（A）
对于DKD-CKD G5 患者，如透析前已使用他汀类药物，建议继续谨慎续用；CKD G5 透析患者不推荐起始他汀类药物治疗。（C）
建议依据肝功能水平，减量或停用他汀类药物；当谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）恢复正常时，可酌情再次加量或换药。（C）
血脂异常在DKD 患者中普遍存在，脂代谢谱异常主要表现为：TG 以及极低密度脂蛋白（very low - density lipoprotein，VLDL）、LDL-C 升高，HDL-C 降低[228]。高脂血症可损伤血管，破坏内皮细胞及其屏障功能，是造成DKD患者血管并发症的主要危险因素之一[229-230]。因此，纠正脂代谢异常至关重要，控制血脂的主要目的在于降低CVD发生和死亡风险，强调CVD的总体危险控制，着重以LDL-C为干预的目标[231-232]。
（一）DKD患者血脂检测时机及监测频率
建议对所有DKD 患者进行空腹血脂检测，包括TG、TC、HDL-C和LDL-C。患者血脂若处于正常范围内，且无其他心血管风险，在DKD 治疗过程中每年至少要进行1 次血脂谱的检测；DKD患者若合并血脂谱异常，则在起始生活方式干预、药物治疗以及药物剂量调整期间每1～3个月监测1次血脂谱，此后则建议每3～12个月监测1次血脂谱[233]。
（二）DKD患者的ASCVD危险度评估和治疗目标
基于ASCVD危险程度的分层管理策略是当前血脂管理的总体趋势，因此，全面评估ASCVD 危险度是DKD 患者进行血脂管理的前提。DKD 患者合并ASCVD 时，可根据严重ASCVD 事件和高风险因素进行评估，见表4。LDL-C 目前仍然是DKD患者发生心血管事件的主要血脂预测指标[231-232，235-236]。多个研究着重以LDL-C为干预首要目标。一项关于胆固醇治疗的Meta分析结果表明，LDL-C每降低1 mmol/L，主要心血管事件风险降低23%[237]。在CKD G1～5 非透析DKD 患者中，应依据靶目标积极进行调脂治疗。CKD G1～5 非透析DKD 患者ASCVD 高危人群调脂的主要目标为LDL-C＜2.6 mmol/L。CKD G1～5非透析DKD 患者ASCVD 极高危人群调脂的主要目标为LDL-C＜1.8 mmol/L。然而，多个研究结果表明，透析患者接受降脂治疗不能减少心血管事件及主要不良心血管事件（major adverse cardiac events，MACE），因此在CKD G5透析DKD 患者中，既往未开始调脂者，不建议新加调脂治疗，透析前已开始调脂者继续谨慎使用[236-237]。
（三）DKD合并血脂异常患者的血脂管理
1. 他汀类药物：DKD 患者的血脂管理均应以生活方式干预为基础，降血脂药物的选择与使用也贯穿DKD 治疗的全过程。应用时宜采用中等强度的他汀类药物作为起始治疗，以降低LDL-C 水平30%～50%，但应根据患者个体耐受情况和调脂疗效而调整剂量。若出现他汀类药物相关不良反应（如肝酶增高、肌肉痉挛、外周神经病变），可降低剂量或给药频次，或加用非他汀类药物，或换用另一种他汀类药物。在中等强度他汀治疗LDL-C 不能达标时，推荐联合应用依折麦布或PCSK9抑制剂等药物[238-241]。
2. 贝特类药物：患者TG＞5.6 mmol/L时，会显著增加急性胰腺炎发生风险。建议在生活方式干预的基础上首选降TG 药物，包括贝特类、高纯度鱼油制剂或烟酸。此外，中等强度的他汀类药物治疗后非HDL-C仍不达标者，特别是TG≥2.3 mmol/L者，可在他汀类药物治疗基础上加用贝特类药物。
3. 药物剂量调整：CKD 患者对于各类他汀类药物的清除能力随着eGFR下降而显著下降。另外，CKD患者是他汀类药物引起肌病的高危人群，尤其是在eGFR＜30 ml·min-1·(1.73 m2)-1 时。患者发病风险也与他汀类药物剂量密切相关，故应依据肾功能水平选择药物种类和调整药物剂量。《中国2 型糖尿病合并血脂异常防治专家共识（2017年修订版）》建议，当合并CKD G1～2，他汀类药物的剂量无需减量；当合并CKD G3，除普伐他汀限制使用，阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀均无需减量；当合并CKD G4，阿托伐他汀可无需减量，辛伐他汀应减量使用，而氟伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀均应限制使用；当合并CKD G5，透析前使用他汀类药物治疗的患者，他汀类药物应谨慎续用；CKD G5 透析患者既往未用他汀类药物者，不建议在此期起始他汀类药物治疗[233]。2019 年《中国DKD 防治临床指南》则建议当DKD 患者处于CKD G1～3，他汀类药物的使用无需减量；处于CKD G4～5，阿托伐他汀可无需减量，辛伐他汀应减量使用，而氟伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀均应谨慎使用[14]。此建议与《中国2 型糖尿病合并血脂异常防治专家共识（2017 年修订版）》[233]大致相同，但对CKD G3 患者普伐他汀、CKD G4辛伐他汀以及CKD G5 患者阿托伐他汀的使用略有出入。综合上述专家共识与专家指南，我们建议，出于安全考虑，对CKD G3 患者，普伐他汀应酌情减量；对CKD G4患者，应慎用辛伐他汀；对CKD G5患者，阿托伐他汀应减量。不同肾功能患者的降脂药物使用注意事项见表5。
他汀类药物本身可引起肝功能受损（发生率较低），主要表现为转氨酶升高，呈剂量依赖性，常见于开始用药或剂量增加时[242]。当血清ALT 或AST＜2.5 倍正常上限值，且总胆红素正常时，可随访观察，无需调整剂量；如血清ALT 或AST 升高至2.5～3.0 倍正常上限值时，建议减量；如血清ALT 或AST 升高至3 倍以上正常上限值时，应停药；当ALT 恢复正常时，可酌情再次使用、调整剂量或改用其他药物。患者可根据年龄及ASCVD病史调整他汀类药物的应用强度和联合治疗策略，具体见表6。
六、控制尿酸
血尿酸水平可作为T2DKD 患者肾功能下降的预测因子。（C）
所有的高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）都推荐非药物治疗，首选饮食控制和运动。（B）
建议T2DKD 患者控制尿酸水平，男性和绝经期女性血尿酸≥420 μmol/L、非绝经期女性≥360 μmol/L时，开始给予降尿酸治疗，目标值为＜360 μmol/L。（C）
HUA 降尿酸药物治疗时，抑制尿酸生成的药物建议使用别嘌醇或非布司他，非布司他的降尿酸作用优于别嘌醇；促进尿酸排泄的药物，建议使用苯溴马隆。（B）
T2DKD 与HUA 均属于代谢性疾病，二者伴发的风险较高。近70%的尿酸在肾脏中清除[244]，由于部分患者eGFR 下降、尿酸清除减少，T2DKD 的HUA 发生率高于普通人群。多个研究表明，血尿酸是T2DM患者发生肾损害的重要危险因素[245-247]，血尿酸浓度与蛋白尿程度密切相关[248]，并能够预测T2DKD 患者eGFR 的下降[249-251]；此外，T2DKD 患者降尿酸治疗改善HUA 有助于减少尿蛋白、延缓肾功能不全的进展[252]。
关于T2DKD 降尿酸治疗的起点和目标值，尚缺乏循证医学的证据。本指南中，T2DKD 患者HUA 的治疗参考CKD 患者HUA 的治疗原则[253-254]。对于T2DKD 患者，男性和绝经期女性血尿酸≥420 μmol/L、非绝经期女性血尿酸≥360 μmol/L 时，开始给予降尿酸治疗，目标值为＜ 360 μmol/L[254]。
（一）非药物治疗
避免高嘌呤饮食，严格戒酒，尤其是啤酒；肥胖和超重者，建议通过低热量饮食、适当运动达到理想体重；充分饮水，使每日尿量达到2000 ml 以上（需结合T2DKD 患者的eGFR 水平充分评估）；避免服用可导致尿酸升高的药物等。
（二）药物治疗
非药物治疗效果不佳时，需进行药物治疗。治疗方案需个体化、长程管理、逐步调整剂量，避免因血尿酸浓度的波动诱发痛风或其他不良并发症。常用的降尿酸药物包括抑制尿酸合成（如别嘌醇和非布司他）和促进尿酸排泄（如苯溴马隆）两大类。治疗的原则是从小剂量开始，逐步增加剂量，直至达到血尿酸浓度的目标水平，长期服药，定期随访。
1. 抑制尿酸合成：通过抑制黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）减少尿酸合成，从而降低血尿酸水平，代表性药物为别嘌醇和非布司他。
（1）别嘌醇：别嘌醇及其代谢产物氧嘌呤醇通过抑制XO的活性使尿酸生成减少。用法及注意事项：①从低剂量开始，逐渐加量。推荐初始剂量为每次50 mg，每天1～2 次，根据血尿酸水平调整剂量，2～4 周后逐渐加量至每天300 mg，分2～3 次服用；②肾功能下降时，如eGFR＜60 ml·min-1·(1.73 m2)-1 时应减量，推荐剂量为每天50～100 mg，eGFR＜15 ml·min-1·(1.73 m2)-1时禁用别嘌醇[255]；③别嘌醇可以发生“超敏反应综合征”（如致死性剥脱性皮炎），肾功能不全、HLA-B*5801 基因阳性是发生该不良反应的危险因素，建议在服用别嘌醇前进行该基因筛查，阳性者禁用[256]。
（2）非布司他：非布司他为新型非嘌呤类XO 选择性抑制剂，在合并肾功能不全时，其有效性和安全性方面较别嘌醇更有优势[257-258]。用法与注意事项：①推荐初始剂量为20～40 mg/d，每日1 次，如果2～4 周血尿酸水平不达标，剂量增加20 mg/d，最大剂量为80 mg/d；②轻中度肾功能不全者[eGFR＞30 ml·min-1·(1.73 m2)-1]，非布司他降尿酸作用优于别嘌醇，且无需调整剂量；③ 对于eGFR＜30 ml·min-1·(1.73 m2)-1的T2DKD患者，有多项研究显示了非布司他用于CKD G3～5 的有效性及安全性[259-260]，建议起始剂量为20 mg/d，每日1 次；④安全性方面，非布司他可用于对别嘌醇过敏或者HLA-B*5801基因阳性者，但存在非布司他相关性肌病的风险[261]。
2. 促进尿酸排泄：主要通过抑制肾小管重吸收、增加尿酸排泄降低血尿酸水平，代表性药物为苯溴马隆。①推荐初始剂量为25 mg/d，根据血尿酸水平调节用量，渐增至50～100 mg/d，长期用药；②服药期间增加饮水量、碱化尿液，以避免尿酸结晶的形成；③可用于轻、中度肾功能不全者；慎用于存在尿路结石者；eGFR＜20 ml·min-1·(1.73 m2)-1时禁用。
3. 其他兼有降尿酸作用的药物：如氯沙坦可通过促进尿酸排泄降低DKD 的血尿酸水平；SGLT2 抑制剂如达格列净、卡格列净均有不同程度的降尿酸作用；非诺贝特和他汀类降血脂药物亦有促进尿酸排泄的作用；上述药物可辅助用于降尿酸治疗[253，262-263]。
合并症处理
一、顽固性水肿
DKD 患者每日尿量低于1000 ml 时，建议给予噻嗪类、袢利尿剂和保钾利尿剂等，可以联合和交替使用。（A）
血浆白蛋白低于25 g/L 的DKD 患者，每日尿量低于400 ml 时，推荐临时静脉滴注人血白蛋白治疗。（B）
顽固性水肿患者，如出现心力衰竭表现，建议临时HD；如肾功能严重受损，推荐肾脏替代治疗。（B）
DKD 患者水肿的发生可能与多种因素有关，除了进行性肾功能丧失外，还包括高血压、糖尿病、心力衰竭、蛋白尿、高盐摄入等。DM 患者易发生冠心病和心力衰竭，亦可导致水肿。DKD 患者eGFR＜45 ml·min-1·(1.73 m2)-1时，可出现严重水钠潴留，临床上表现为顽固性双下肢、阴囊或会阴处水肿，部分患者伴有腹水、胸腔积液、心包积液等浆膜腔积液。治疗措施除积极治疗上述病因外，应给予严格低盐饮食，每日盐摄入量低于5 g，适量控制每日饮水量，以无明显口渴感为限。另外，DKD早期存在亚临床水肿，而且实际上在DKD 的各个阶段都可以发生亚临床水肿。体格检查对发现亚临床水肿可能不够敏感，而多频生物电阻抗分析（multifrequency bioelectrical impedance analysis，MF-BIA）为早期发现DKD 不同阶段患者体液分布改变和亚临床水肿提供了有用的信息[264]。
当每日尿量低于1000 ml时，应给予利尿剂治疗。常用的利尿剂包括：噻嗪类、袢利尿剂和保钾利尿剂等，可以联合和交替使用。一项研究表明，在DKD水肿治疗中，托拉塞米利尿作用强于呋塞米，托拉塞米采用持续静脉泵入具有更强的利尿作用[265]。托拉塞米用药1 h 后血药浓度达高峰，利尿效果可持续5～8 h，且对钾、镁、钙等影响很小[266]，该药80%通过肝脏代谢、20%通过肾脏代谢，肾功能不全者使用安全性好[267-268]。具体用药：①氢氯噻嗪：成年人剂量通常为25 mg/次，每日2～3次；②螺内酯：成年人剂量通常为20 mg/次，每日2～3 次；③呋塞米：成年人剂量通常为每日20～100 mg，分1～3 次口服，住院患者可以静脉注射[269]。对于血浆白蛋白低于25 g/L 的DKD患者，当每日尿量低于400 ml时，可以临时静脉滴注人血白蛋白治疗，有助于增加患者有效循环容量和利尿效果。使用利尿剂时，应监测患者有效血容量变化、避免电解质和酸碱平衡紊乱。对经上述治疗无效的DKD顽固性水肿患者，如出现心力衰竭表现或肾功能已经严重受损患者，可以考虑临时HD 或连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）。
二、贫血
DKD 患者血红蛋白（hemoglobin，Hb）低于100 g/L时，推荐使用促红细胞生成素和/或铁剂等治疗（A），或低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（A）。
当Hb 低于60 g/L，或出现心力衰竭、炎症，以及急需有创检查、手术等应急状态时，建议输注红细胞治疗。（A）
贫血是慢性肾衰竭的常见并发症。肾性贫血是由各种CKD进展所引起的一个常见临床表现，常与铁缺乏、肾间质分泌促红细胞生成素相对或绝对不足以及患者对其敏感性降低、骨髓造血系统微环境改变、红细胞寿命缩短、机体疾病慢性失血等多种原因有关[270]。当DKD 患者Hb低于100 g/L时，即应积极给予重组人促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）、低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（如罗沙司他等）和铁剂等治疗[271]。另外，贫血治疗后，Hb 2周内升高幅度不超过10 g/L，靶目标不应超过130 g/L，当转铁蛋白饱和度超过50%或血清铁蛋白超过800 μg/L时，应停止补铁治疗[272]。如DKD 患者Hb 低于60 g/L，或出现心力衰竭、炎症等，以及急需进行有创检查、手术和治疗时，需要及时纠正严重贫血，应输注红细胞治疗。
随着肾功能的下降，贫血进一步发展。严重贫血不仅降低慢性肾衰竭患者的生活质量、生存率，也是加重肾功能损伤的直接因素[273]。这种恶性循环只有通过适当治疗贫血才能纠正。WHO将贫血定义为女性Hb≤120 g/L，男性Hb≤130 g/L[274]。CKD G3 即可发生肾性贫血，在CKD G5发生率可达67%[275]。此外，最近的一项研究显示，肾性贫血在CKD G4的患病率上升到79.2%，在CKD G5的患病率上升到90.2%[276]。一项横断面研究显示，T2DM患者中，34.8%的患者存在贫血；男性、缺乏运动、存在肾脏疾病、血糖控制不良、最近有失血史和5年或更长的DM病程都与贫血显著相关[277]。与非贫血性DM 患者相比，贫血性DM 患者年龄较大，DM 病程较长，eGFR 较低，蛋白尿、DR发生率较高[278]。说明贫血是影响T2DM 患者健康的主要问题之一。因此，对所有T2DM患者进行贫血的常规筛查有助于DM的早期发现和改善管理，提高该患者群体的生活质量。
CKD（包括DKD）患者的最佳Hb水平建议在100～110 g/L之间，以获得最大程度的生活质量改善，降低发病率，改善心脏健康和生存[279-280]。CKD 患者如有缺铁性贫血，应给予口服或静脉补铁治疗。非透析依赖患者可根据临床情况口服或静脉注射铁剂。然而，对于依赖透析的患者，静脉补铁比口服补铁更适合治疗缺铁性贫血[281]。当非透析患者的Hb＜110 g/L，透析患者的Hb＜100 g/L 时，通常在铁充足的患者中启动红细胞生成刺激剂治疗，以减少输血、住院和死亡风险[281]。纠正铁缺乏症和其他炎症原因后，应开始EPO 治疗。皮下注射EPO 具有更长的半衰期，通常在非透析患者和PD患者中使用[281]。红细胞生成刺激剂剂量应根据Hb 浓度、Hb 水平上升率和引起低反应性（尿毒症、甲状旁腺功能亢进症等）的临床情况进行调整[281]。另外值得注意的是，有研究报道，贫血可影响HbA1c在DM伴CKD患者中的预后价值[282]。
低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（罗沙司他）是一种治疗肾性贫血的新型药物，通过稳定低氧诱导因子，适度增加内源性EPO的浓度，提高EPO受体的敏感性，协调红细胞的生成，降低铁调素的水平，增加转铁蛋白受体含量及活性，促进铁的吸收和利用，耐受良好[283-285] 。最近我国学者研究证实，罗沙司他可有效提高透析患者和CKD 患者Hb 水平，改善铁代谢，降低铁调素[286-287]。
三、营养不良
DKD 患者出现显性尿蛋白，建议每日的蛋白质摄入量为0.8 g/kg 体重。（B）
建议DKD 患者每日热量为30~35 kcal/kg 体重。（B）
肥胖的2 型DKD 患者，每日可以减少250~500 kcal热量摄入，直至下降到患者的标准体重。（B）
营养不良是DKD 常见的并发症，也是导致DKD 患者并发感染、炎症、心脑血管动脉粥样硬化加重的重要因素。研究发现低蛋白饮食可以延缓肾脏病的进展[288]，同时能够改善患者肾功能及预后与生存[289]。因此对于出现显性尿蛋白的DKD 患者，建议每日的蛋白质摄入量为0.8 g/kg体重，出现肾小球滤过率下降的患者，每日蛋白质摄入量为0.6 g/kg体重，同时补充复方α-酮酸制剂[290]。目前，大多数学者认为DKD 患者每日热量的摄入量与非DKD 等同，建议每日热量为30～35 kcal/kg 体重，但对于肥胖的2 型DKD 患者，每日可以减少250～500 kcal 热量摄入，直至下降到患者的标准体重[291]。由于蛋白质仅占机体总热量的10%左右，脂肪占总热量的30%左右，碳水化合物占总热量的绝大多数，因此，为了能尽快改善和保持DKD患者的营养状况，必要时应积极给予胰岛素治疗，以保障碳水化合物的利用和血糖的平稳、达标（详见“治疗-生活管理”部分）。
四、肾功能不全
DKD 患者出现严重肾功能损伤，如合并难以控制或纠正的高血压、顽固性水肿、心力衰竭等表现，以及严重贫血、消化道中毒症状，蛋白质能量消耗、严重代谢紊乱等，建议HD 或PD 治疗。（B）
若无上述症状和体征，则不能仅根据肾功能水平开始透析。（B）
老年DKD-ESRD 患者不推荐早期透析。（B）
DKD能导致肾功能进行性损伤，控制血糖、血压和血脂达标，纠正贫血、钙磷代谢紊乱，保持患者营养状态等是有效延缓DKD 患者肾功能进展的治疗措施。当DKD患者eGFR 低于60 ml·min-1·(1.73 m2)-1 时，每1～3 个月应在肾病专科门诊随访1 次。有学者提出对于eGFR 低于30 ml·min-1·(1.73 m2)-1 的DKD 患者，如出现药物治疗难以控制或纠正的高血压、顽固性水肿、心力衰竭等表现，以及严重贫血、消化道中毒症状等，或存在蛋白质能量消耗、严重代谢紊乱，应及时进行HD或PD治疗[292]。若无上述症状和体征，不能仅根据肾功能水平开始透析。有研究发现虽然透析能改善ESRD患者的症状，但早期透析可能增加死亡风险，应尽量避免早期透析。DKD-ESRD 老年患者早期透析的风险增加，特别是肺部感染与早期透析相关[293]。
五、心血管并发症
DKD 合并心力衰竭应积极控制患者血糖、血压和血脂，纠正缺血与贫血，同时严格限制钠盐和液体的摄入量，发生急性失代偿性心力衰竭时酌情使用利尿、强心和扩张血管等药物。（A）
为降低DKD 患者心力衰竭进展风险，建议对T2DKD 患者采用SGLT2 抑制剂联合治疗。（B）
DKD-CKD G1~3 合并射血分数下降的心力衰竭或射血分数中间范围心力衰竭的患者，推荐酌情使用ACEI、ARB、β 受体阻滞剂；症状不缓解，加用MRA。（B）
经药物治疗无效或出现严重肾功能损伤，推荐连续性肾脏替代治疗（CRRT）或持续缓慢低效血液透析（sustained low efficiency dialysis，SLED）等。（B）
对于DKD-CKD G1~3 合并射血分数下降的心力衰竭患者，建议酌情使用沙库巴曲缬沙坦替换ACEI/ARB，或新型MRA 如非奈利酮，以降低心血管死亡和心力衰竭风险。（B）
DKD 患者合并缺血性心脏病，推荐抗凝和抗血小板聚集治疗（A），酌情选用新型降糖药物。（B）
DKD 患者合并急性心肌梗死，建议冠状动脉搭桥手术或介入治疗。（A）
DKD 患者合并静脉血栓栓塞，推荐积极抗凝治疗。（A）
DKD 患者如合并急性近端深静脉血栓，建议联合血管外科全面评估后，共同决定是否外科手术，制定治疗方案。（B）
DKD患者出现心力衰竭，病情危重，绝大多数患者预后较差，而CVD 并发症又是DKD 患者死亡的主要原因。在我国CKD 患者中DKD 占22.2% ，DKD 合并CVD 占4.3%，同时发现CVD患病率与eGFR降低独立相关[294]。另外，DKD 合并CVD 死亡风险是单纯DM 患者的3 倍，是非糖尿病CKD的2倍[295]，而且基线UACR值越高，eGFR水平越低，心肾复合终点事件发生率越高[296]。
（一）DKD合并心功能衰竭
目前研究证明，DKD 和心力衰竭均是DM 严重并发症，三者之间可形成恶性循环，从而导致疾病快速进展。高血糖产生的晚期糖基化终末产物一方面引起氧化应激，导致心肌细胞凋亡以及线粒体功能障碍从而降低心肌收缩力[297]，另一方面诱导心肌纤维化，导致心肌僵硬和射血分数下降[298]。另外，心力衰竭进展可激活交感神经系统引起脂解作用，导致胰岛素抵抗，加速DM 进展。心肌细胞胰岛素抵抗增加游离脂肪酸的摄取和代谢，损害心脏收缩力[299]。同时，心力衰竭尚可激活交感神经系统和RAAS引起肾小球入球小动脉收缩，加上心搏输出量减少导致肾脏供血不足，引起肾小球滤过下降。DKD 引起心力衰竭的风险因素有RAAS 持续激活、血压控制不良、水钠潴留、尿毒症心肌病变、酸中毒、慢性炎症、贫血和钙磷代谢障碍等[300]。此外，透析患者的动静脉瘘也显著增加心脏负担，加快心功能恶化。
DKD 合并心力衰竭应积极控制患者血压、血糖和血脂，纠正缺血与贫血，同时严格限制钠盐和液体的摄入量，发生急性失代偿性心力衰竭时酌情使用利尿、强心和扩张血管等药物治疗[301]，对于慢性心力衰竭则重点在于预防其进展，改善预后。
1. 控制血糖：SGLT2抑制剂能引起渗透性利尿，增加尿钠排出，从而降低收缩压和液体超负荷[302]，改善T2DM和CKD 患者的肾脏结局（降低肾衰竭风险）和心血管结局[303]。对于T2DKD eGFR≥45 ml·min-1·(1.73 m2)-1 的患者，不论其HbA1c是否达标，建议联合SGLT2抑制剂[4，304]，以降低心力衰竭住院或进展风险。但是需要注意其不良事件的发生，如泌尿系统和生殖器的感染[305]。DM患者合并心力衰竭时降糖药的选用方案详见图3。
2. 控制血压：DKD 特别是伴有蛋白尿的患者血压应控制在130/80 mmHg 以下。一般情况下，新发的DKD-CKD G1～3 合并射血分数下降的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）或射血分数中间范围心力衰竭（heart failure with mid - range ejection fraction，HFmrEF）的患者推荐使用： ①ACEI[血肌酐＞265 μmol/L或eGFR＜30 ml·min-1·(1.73 m2)-1时禁用] [307-308]，如不能耐受ACEI 可选择ARB[309]，不推荐两者联合应用。最新研究发现，在肾功能下降的患者中停止使用ACEI/ARB治疗可能增加重大心血管不良事件发生风险，但不会增加ESRD 风险[310]。②β1 受体阻滞剂[311]，如症状不缓解，加用MRA[312-313]。但目前多数有关心力衰竭的临床研究纳入的是CKD G3患者，排除了晚期CKD 患者。因此，ACEI/ARB、β1受体阻滞剂以及现有的MRA药物包括螺内酯、依普利酮以及新型的选择性非甾体类MRA（非奈利酮）在DKD合并CKD G3～5及心力衰竭中的作用，仍亟需RCT验证。
3. 纠正铁缺乏与贫血：对于美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级为Ⅱ～Ⅲ级的HFrEF的患者，合并有铁缺乏（铁蛋白＜100 μg/L，或铁蛋白为100～300 μg/L 但转铁蛋白饱和度＜20%）的情况，建议给予静脉铁剂治疗，改善心力衰竭预后[314]。但是促红细胞生成药物对心力衰竭的预防和治疗没有效果且血栓形成及脑卒中的风险升高[315-316]。
4. 血液净化治疗：对于上述药物治疗无效的患者或DKD 患者已经出现严重肾功能损伤，如eGFR＜30 ml·min-1·(1.73 m2)-1时，推荐选择CRRT或SLED等。
5. 预防慢性心力衰竭进展：沙库巴曲缬沙坦是首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，抑制RAAS的同时能升高利钠肽水平，发挥双重抗心力衰竭、降压及肾脏等靶器官保护、提高胰岛素敏感性等作用[317-320]。对于有症状的HFrEF能耐受ACEI/ARB的DKD患者[eGFR≥30 ml·min-1·(1.73 m2)-1]，建议使用沙库巴曲缬沙坦替换CEI/ARB，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险[321-322]。最新的PARAGON - HF 研究发现，患者左室射血分数越接近HFrEF 时，沙库巴曲缬沙坦表现出最大获益[323]。另一项随机、双盲PARADIGM-HF 研究对3 784 例患有DM 的心力衰竭患者和4615 例无DM 的心力衰竭患者进行随访（中位随访时间27 个月），评价沙库巴曲缬沙坦对有、无DM的患者肾功能的影响，结果发现，伴有心力衰竭的DM患者的eGFR恶化明显[无DM组eGFR年平均下降1.1 ml·min-1·(1.73 m2)-1（95%CI 1.0～1.2），DM 组eGFR 值年平均下降2.0 ml·min-1·(1.73 m2)-1（95%CI 1.9～2.1），P＜0.0001]；与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦治疗组eGFR年下降速度减缓[-1.3 ml·min-1·(1.73 m2)-1比-1.8 ml·min-1·(1.73 m2)-1，P＜0.0001]，并且沙库巴曲缬沙坦对DM 患者的益处是无DM患者的2倍[324]。另外，沙库巴曲缬沙坦禁止与ACEI联用。当使用沙库巴曲缬沙坦替换ACEI时，必须停止ACEI至少36 h才能使用。
DAPA-HF是一项SGLT2抑制剂达格列净的国际多中心安慰剂对照研究，研究中位随访时间为18.2个月，结果显示，达格列净将4744 例（合并DM 的2139 例和不合并DM 的2605 例）HFrEF 患者心血管死亡或心力衰竭住院风险降低26%[325]；进一步肾脏亚组分析显示，达格列净治疗第14～720 天，在合并DM 的心力衰竭患者中，相比于安慰剂，达格列净可延缓eGFR 的年下降速度[-1.29 ml·min-1·(1.73 m2)-1（95%CI -1.78～-0.80）比-3.56 ml·min-1·(1.73 m2)-1（95%CI -4.06～-3.05）][325]。另外，达格列净可单药或与沙库巴曲缬沙坦联合用于HFrEF[326]。
另外，以往临床研究表明，MRA可改善心力衰竭患者的预后并降低HFrEF 的发生风险，但其使用受到高钾血症和/或肾功能恶化的限制[327-328]。非奈利酮属于第三代新型、高选择性、非类固醇MRA。2020 年一项随机双盲研究表明，在5734 例T2DM 合并CKD 患者中，与安慰剂相比，非奈利酮治疗降低了TD2M-CKD 患者肾脏损伤及心血管事件的风险[肾脏损伤事件风险比为0.82（95%CI 0.73～0.93），心血管损伤事件风险比为0.86（95%CI 0.75～0.99）][329]。另外一项研究显示，在HFrEF和CKD G3患者中，与螺内酯（25 mg/d 或50 mg/d）相比，非奈利酮（Bay94-8862，5～10 mg/d）在降低血流动力学指标（B型利钠肽、氨基末端的proBNP、收缩压）方面疗效相近，但其高钾血症和肾功能恶化的发生率较低（高血钾/血钾升高：5.3%比12.7%，P=0.0284；肾衰竭：1.5%比7.9%，P=0.0352；肾损害：6.0%比28.6%，P＜0.0001)[330]。
6. 难治性HFrEF 患者的其他治疗：可考虑在心内科医生的指导下使用伊伐布雷定（ivabradine，窦房结电流选择特异性抑制剂）、米力农、地高辛、肼酞嗪、异山梨醇硝酸酯等药物改善症状，也可考虑机械支持或心脏移植[331]。
（二）DKD合并缺血性心脏病
DM 是冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）、外周动脉疾病、视网膜病变、神经病变发生的重要原因。DKD 患者即使没有高血压或冠心病，也有可能出现糖尿病性心肌病，其发病机制尚不完全清楚，可能与氧化应激、线粒体功能障碍、RAAS激活、胰岛素抵抗和自主神经功能障碍等有关[300，332]。研究表明许多DKD患者有CAD[333]。另外，由于共同的致病因素，如高龄、吸烟、腹型肥胖、高血压等，DKD 与缺血性心脏病常伴随发生。对于DKD 合并缺血性心脏病的患者，除强调控制血糖、血压和血脂水平、抗凝和抗血小板聚集治疗外，目前认为一些新型降糖药物如SGLT2抑制剂等，对T2DM患者具有一定的心肾保护效应[157]。一项系统回顾及Meta 分析结果表明，SGLT2抑制剂在减少肾脏疾病进展和ASCVD患者主要的心血管不良事件（心肌梗死、中风或心血管死亡）方面具有显著的益处[157]。另外，根据LEADER 研究和SUSTAIN-6 研究的结果，以GLP-1为靶点的降糖药物能为DM患者提供明确的心血管获益，也有望带来肾脏终点方面的获益[153，334]。2020 年ADA/EASD 指南推荐，伴有已知ASCVD 或CKD 的DM 患者，选择降糖药时应优先选择SGLT2 抑制剂（若预防ASCVD，在患者无法耐受SGLT2 抑制剂时，还可选择GLP-1 受体激动剂）[335]。此外，研究发现依帕列净可降低T2DM患者心血管死亡和全因死亡、减少心力衰竭住院以及突发事件或恶化的肾病事件[336]。与冠状动脉介入治疗相比，DM患者冠状动脉旁路移植手术治疗的预后相对较好。但DKD 患者（尤其是肾功能不全DKD 患者）合并急性心肌梗死时，无论选择冠状动脉介入治疗，还是冠状动脉旁路移植手术治疗，5 年生存率均大幅度低于非DKD患者。
（三）DKD合并静脉血栓栓塞
静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。目前还不清楚DM与VTE发生风险之间的相关性。有研究采用Cox 比例风险回归分析T1DM 患者VTE 相对于非T1DM 患者的危险比，结果显示，在8.61年的平均随访期内，调整血脂异常、高血压、中风、下肢骨折或手术、肥胖等因素后，T1DM组的VTE风险是非T1DM 组的5.33 倍[337]。另外，采用Kaplan-Meier 生存曲线和Log-rank 统计量评估每个代谢综合征患者的VTE复发风险发现，VTE的复发率总体为17%[338]。
DKD 患者由于存在大量白蛋白尿、低蛋白血症以及严重血管内皮细胞损伤等因素，多易合并VTE，故对DKD患者均应重视VTE 预防。对于合并VTE 的DKD 患者，将血糖控制在达标水平并积极给予抗凝药物治疗（包括普通肝素、低分子肝素、维生素K拮抗剂以及新型抗凝药物等）是目前的一线治疗方案。在治疗过程中，应使国际标准化比值（international normalized ratio，INR）维持在2.0～3.0，并定期监测。DKD 患者如合并急性近端DVT（如髂静脉、股静脉、腘静脉等）或PE，是否采取溶栓和外科手术治疗，建议联合血管外科全面评估患者全身状况、合并疾病以及预期寿命等因素后，共同决定是否手术和制定治疗方案。
六、周围血管病变
DKD 患者合并周围血管病变，在改善循环基础上，推荐使用扩张血管药物等治疗。（B）
DKD 患者如合并有皮肤溃疡，建议清创、局部用药、负压和高压氧或使用重组人表皮生长因子等治疗（B），效果不佳时，可酌情采用手术治疗。（C）
周围血管病变（peripheral vascular disease，PVD）也是DM及DKD严重并发症之一，主要表现为肢体皮色和感觉异常，足背动脉和胫后动脉等搏动减弱或消失，可出现间歇性跛行、静息时肢体疼痛等，严重者甚至出现坏疽，导致足部溃疡和非创伤性截肢[339]。
DKD 伴发PVD 的治疗包括：戒烟限酒、控制饮食、适量运动等生活方式管理，严格控制血糖、血压和血脂等水平以及使用扩张血管、改善循环的药物治疗等。在扩张血管、改善循环治疗上，常用的药物种类包括：前列腺素E1、前列环素类似物和磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂等。在有症状的PVD患者中长期使用氯吡格雷治疗可为整个动脉系统提供额外的血栓事件保护作用。有研究报道，272例心外血管疾病的患者在经皮冠状动脉介入治疗期间及术后使用不同剂量的氯吡格雷，1 年后死亡、心肌梗死或卒中发生风险较安慰剂组低26.9%[340-341]。但是，氯吡格雷增加了具有动脉粥样硬化病史伴有肾功能不全受试者的心血管死亡和总体死亡风险[342]（详见“合理用药-抗血小板药物”部分），因此，应慎重。另外，中医药在糖尿病PVD治疗上也有一定的作用[341，343]。糖尿病PVD的外科治疗包括：对合并有皮肤溃疡的患者，建议先手术清创、局部用药，伤口给予负压治疗、高压氧等以及使用重组人表皮生长因子等，以期加快创面愈合、防止截肢。对于上述治疗效果不佳的患者，根据患者个体情况选择不同手术方式治疗，包括：下肢动脉腔内介入治疗、下肢动脉旁路移植手术、缝合术、植皮术以及截肢/趾手术等[344-345]。
七、周围神经和自主神经病变
DM 患者出现周围神经和自主神经病变症状时，建议及时检查确诊。（A）
重视足部护理，局部保湿，避免烫伤、硬物划伤。（A）
推荐给予维生素B12、改善微循环药物以及改善线粒体功能药物等。（C）
DM 相关神经病变早期常因漏诊而被忽视，但DM 相关周围神经和自主神经病变是影响DKD患者生活质量的重要因素。除心律失常外[346]，老年DKD 患者可出现肢体麻木、跌倒、胃肠及泌尿功能障碍，以及非外伤性截肢。DM 相关周围神经病变早期受累的神经纤维多为感觉纤维及自主神经纤维，运动纤维受累则相对较晚。罗切斯特DM 神经病变研究显示，DM 相关周围神经病变与DR及DKD 具有相关性，发生率随着DM 病程延长而明显升高，DKD 出现肾功能损害时，DM 相关周围神经病变的发生率也升高[347-348]。因此，应重视DKD 患者周围神经和自主神经病变筛查和评估。密歇根神经病变筛查具有较高的实用性及敏感性，在体格检查方面，下肢音叉震动觉和跟腱反射检查有较高的敏感性及特异性。感觉定量测定检查能客观评估小直径纤维及无髓纤维功能，有助于早期诊断。肌电图神经传导检查是目前公认的神经病变定位及严重程度评估的“金标准”。DM 患者周围神经损害主要与DM 病程以及血糖暴露情况相关。严格控制血糖水平是DM相关周围神经病变防治的关键因素，伴有周围神经病变的DKD患者也应控制体重达标，重视足部护理，勤洗脚及注意足部保湿，尽量避免足部烫伤、被硬物划伤而导致溃疡。维生素B12、改善微循环药物、改善线粒体功能药物等可能具有潜在治疗DKD患者周围神经病变的作用，但尚需大样本临床研究进一步证实。
合理用药
一、胰岛素
胰岛素是治疗T1DKD 的最主要药物。（A）
DKD-CKD G1~2，1~2 种OADs 规范治疗3 个月以上血糖未达标，可加用基础胰岛素治疗；如血糖仍未达标，可考虑基础胰岛素联合餐时胰岛素治疗，并酌情增加胰岛素剂量。（B）
DKD-CKD G3~5 非透析患者，推荐根据肾功能损伤程度及时调整胰岛素类型，建议使用胰岛素类似物。（C）
糖尿病ESRD 透析患者建议及时调整胰岛素方案或类型，酌情改用非胰岛素类降糖药物。（C）
低血糖是所有类型胰岛素治疗DM 公认的不良事件。（A）
DKD 中重度肾功能不全（CKD G3~4 非透析）患者，推荐减少胰岛素剂量，以免发生低血糖。（C）
老年患者更应注意胰岛素使用的频率与剂量，必要时酌情改用非胰岛素类降糖药物。（B）
妊娠期DKD 妇女如不能在2 周内通过饮食治疗控制血糖，建议胰岛素治疗。（B）
目前不同类型的胰岛素（基础胰岛素、餐时胰岛素和预混胰岛素）已广泛应用于DKD 治疗。胰岛素具有促进糖原合成和贮存、抑制糖原分解和糖异生、促进脂肪和蛋白质合成、调节血糖与代谢的作用。内源性胰岛素分子量为5734 Da，平均血浆半衰期较短（3～5 min），不与血浆蛋白结合，约40%～50%经门静脉至肝脏进行首过代谢，10～15 min 内可从循环中清除[349-350]；而外源性胰岛素约30%～80%在肾脏被代谢[351]，因此肾脏是外源性胰岛素代谢的主要器官。DKD患者由于存在不同程度的胰岛素相对或绝对缺乏，故常需外源性胰岛素进行替代治疗。虽然至今没有确切证据表明胰岛素可降低进展性肾病的风险，但胰岛素能在其他OADs无效的情况下有效控制血糖[352]。目前各种类型的胰岛素已广泛用于治疗DKD，胰岛素起始使用时机、如何根据肾功能调整胰岛素剂量、合理选择胰岛素类型并提高胰岛素治疗DKD的认识等仍然是临床亟需解决的问题[353]。因此，我们推荐DKD 患者使用胰岛素时应充分考虑患者血糖情况、肾功能状态，合理选用胰岛素类型，及时监测血糖水平，并酌情调整用药方案。
研究证明，胰岛素是治疗T1DM的最主要药物[354]。对于肾功能正常的T2DM 患者来说，OADs 可以达到满意的血糖控制效果。对于T2DKD患者来说，一方面，患者对药物的代谢清除能力下降，某些OADs可发生药代动力学变化，促泌剂相关低血糖、双胍类乳酸酸中毒、噻唑烷二酮类水钠潴留和体重增加发生的风险升高，限制了这些OADs 的使用[355]。另一方面，OADs 很难在短期内达到满意的血糖控制，故常需联合胰岛素治疗以使血糖尽快达标[355]。一般认为，T2DM患者在OADs无法控制血糖，发生严重的多尿、多饮等高血糖症状、空腹血糖＞16.7 mmol/L、HbA1c＞10%，或出现体重明显减轻、严重难以控制的高三酰甘油血症、脂肪分解加速、出现酮症等时需考虑起始胰岛素治疗[161]。具体用药原则为：首先采用1～3 种OADs，如血糖未达标，则起始1 种基础胰岛素加OADs 治疗；如仍未达标，可逐步添加餐时胰岛素[161]。但该方案在DKD中的应用目前尚缺乏权威性临床指南。
大量临床研究表明，基础胰岛素联合OADs 治疗已使许多DKD 患者受益，ADA 多次对此方案进行推荐[161，356]。目前国内外指南仍无胰岛素联合OADs 治疗DKD 的具体使用建议，特别是对DM CKD G3～5 非透析患者，但有关胰岛素治疗方案的调整或达成共识[354]。一般主张根据患者肾功能情况及个体化确定胰岛素与OADs用药类型、剂量和给药频率，以充分控制血糖水平[354]。Holleman 等[357]报道，对于血糖控制不佳的T2DM 患者，在格列美脲与二甲双胍治疗基础上，每日增加1 次甘精胰岛素，比停用OADs、每日注射2 次70/30 预混胰岛素更安全有效。DECLARE - TIMI 58 肾脏转归试验在17160 例T2DM（DKD）患者（41.6%患者基线时使用胰岛素）中研究了达格列净的临床疗效，其中265 例患者基线eGFR＜60 ml·min-1·(1.73 m2)-1，3648 例患者基线UACR 30～300 mg/g，1 002 例患者基线UACR＞300 mg/g，结果表明，胰岛素与达格列净联合治疗可延缓患者肾脏病的进展风险，减少新发DKD，并部分逆转DKD，延缓eGFR降低[358]，提示合理使用胰岛素联合降糖药对延缓DKD进展有所帮助。基于以上依据，我们建议DKD-CKD G1～2 患者，经1～2 种OADs 治疗无效，在OADs 治疗基础上，可起始胰岛素治疗。另外，DKD早期或胰岛素治疗初期，由于胰岛素抵抗增加，影响血糖控制，特别是T2DM 合并CKD 患者往往存在胰岛素抵抗[359]，表现为胰岛素抵抗指数稳态模型评估（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）显著升高[360]，肾小球高滤过，肾脏对钠的重吸收增强[361]。同时，胰岛素抵抗可增加尿微量白蛋白，加重疾病进展[52]。因此，推荐胰岛素在DKD 早期使用时可酌情增加剂量[352，362]。
国外基于CKD 患者的流行病学资料显示，超过一半的DKD-CKD G4～5 患者需要联合使用胰岛素来控制血糖[353]。有研究表明在肾功能下降的T1DM患者中，胰岛素类似物与人胰岛素相比可延缓DM 患者Hb 下降[363]。另外，DKD 患者使用相同剂量的短效人胰岛素或赖脯胰岛素，患者对赖脯胰岛素反应更好[364]。这些非降糖作用值得临床验证。虽然目前对不同胰岛素类型、剂量和给药方式在肾功能不全的DM 患者中的治疗效果和安全性进行过研究报道，但其研究结论尚不足以成为指南推荐性意见[365] 。但有报道CKD 患者使用速效胰岛素类似物较短效人胰岛素有更好的血糖控制效果和更小的低血糖风险[351，366-367]。目前大量的临床研究表明，肾功能不全的T2DM 患者，特别是CKD G3～5 非透析患者，应及时调整胰岛素类型，合理使用胰岛素类似物有可能为此类患者带来临床获益。
基础胰岛素包括长效胰岛素类似物和中效人胰岛素。甘精胰岛素在皮下形成微小沉淀物，缓慢释放胰岛素，控制血糖水平达24 h，故可作为DKD 基础治疗药物[368] 。甘精胰岛素在循环中浓度相对稳定，无明显峰值变化，可迅速降低HbA1c，稳定半衰期，并延长作用时间，其在ESRD患者中较中效胰岛素似乎更安全，因此较适合用于ESRD患者，以减少低血糖发生率[368-369]。有临床研究和系统综述的结果表明，对于T1DM和T2DM，甘精胰岛素和地特胰岛素在血糖控制方面没有差异，但地特胰岛素主要与血液中白蛋白结合缓慢释放到靶组织，故不宜用于肾病综合征表现的DM 患者[368]。德谷胰岛素在制剂中呈双六聚体形式，缓慢释放到血液中。SWITCH 2 临床试验发现，在具有低血糖危险因素的T2DM 患者中，与甘精胰岛素相比，德谷胰岛素可降低低血糖的发生率[370]。另外，有临床研究曾将纳入的107 例eGFR＜45 ml·min-1·(1.73 m2)-1 的T2DM 患者随机分为0.5 U·kg-1·d-1 的甘精胰岛素联合赖谷胰岛素治疗组和0.25 U·kg-1·d-1 的甘精胰岛素联合赖谷胰岛素治疗组，结果显示降低起始胰岛素的剂量在不影响血糖控制的情况下可降低低血糖的发生率[371]。
餐时胰岛素包括短效人胰岛素和速效胰岛素类似物。赖脯胰岛素是将人胰岛素的28 位脯氨酸残基和29位赖氨酸残基互换形成的胰岛素类似物[372-373]，其对胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）受体的亲和力更强[372]，除了作为一种降糖药，还可作为一种IGF-1 受体拮抗剂[357]。另外，有研究表明，对于DM 伴肾功能不全的患者，赖脯胰岛素和赖谷胰岛素较普通胰岛素能更好地控制餐后血糖[374-375]；赖谷胰岛素和门冬胰岛素即使在严重肾功能不全的T2DM患者中，也未出现明显的药代动力学改变[366，375]。
预混胰岛素包括预混人胰岛素和预混胰岛素类似物。预混人胰岛素是指将重组人胰岛素（短效）与精蛋白锌重组人胰岛素（中效）按一定比例混合而成的胰岛素制剂；预混胰岛素类似物是指将速效胰岛素类似物与精蛋白锌速效胰岛素类似物按一定比例混合而成的制剂[376]。目前文献尚无T2DM 并发CKD 患者使用预混胰岛素的有力证据[353]。英国临床糖尿病专家协会联合英国肾脏病协会认为，对DM 并发CKD G3～5 患者使用胰岛素时，没有证据表明每天注射1次、2次或3次预混胰岛素有益处，然而对每日注射1 次基础胰岛素但血糖控制不佳的患者可能有所帮助[352]。临床实践观察到，进展至CKD G5 患者，基础胰岛素用量减少，有部分患者可停用基础胰岛素，仅使用餐时胰岛素就可使血糖控制达标。对这部分人群，使用预混胰岛素会增加低血糖风险。但最近我国也有学者提出，与人胰岛素相比，胰岛素类似物能更好地模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生风险，预混胰岛素类似物符合我国T2DM 人群以餐后高血糖为主的血糖谱特点[377]。国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）餐后血糖管理指南提出，与预混人胰岛素相比，预混胰岛素类似物可更好地控制餐后血糖[378]。
已知ESRD 时，体内各种尿毒素物质如甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）及代谢性酸中毒在胰岛素抵抗中发挥重要作用[379]，它们可作用于胰岛素受体，抑制细胞内胰岛素第二信使的产生，影响胰岛素分泌或导致胰岛素抵抗[380-381]。而HD 可清除毒素，减轻胰岛素抵抗。故DM-ESRD 患者接受透析治疗后应及时调整胰岛素方案，因为一旦开始透析，外周胰岛素抵抗随着透析的启动而改善，外源性胰岛素需要量则会减少[382]。国外一组数据显示，DM 维持性HD 的ESRD 患者体内的人胰岛素和胰岛素类似物浓度都较高，但对人胰岛素反应却低下[383]。另外，与普通人胰岛素相比，胰岛素类似物（赖脯胰岛素）在T2DM-HD 患者中起效更快，峰浓度更高，作用时间更短[364，374，384]；对于T2DM-HD 患者，地特胰岛素的血糖变异性比甘精胰岛素低[385]。Savu 等[385] 研究发现，DM-HD 患者，基础-餐时方案可能更为灵活，胰岛素剂量在透析日可及时调整。Yoshida等[386]研究证明，T2DM-HD患者从皮下注射胰岛素转变为口服DPP-4 抑制剂（维格列汀）的有效性和安全性较好，所有患者均未出现低血糖、酮症酸中毒或其他严重不良事件，约1/2患者将胰岛素治疗转化为维格列汀时能够有效地控制血糖水平，但由于样本量较小，需要进行大样本研究及长期随访观察。在PD 方面，有报道显示PD 患者使用地特胰岛素和门冬胰岛素治疗后HbA1c水平控制较佳，而低血糖事件没有明显增加[387]。
目前认为，对于DM患者，血糖值≤3.9 mmol/L即为低血糖[388]。低血糖是所有类型胰岛素治疗DM 公认的不良事件，与胰岛素及其治疗方式的选择密切相关[389]。由于肾功能损害，各种代谢产物与毒素常常会影响血糖控制和OADs 治疗的效果，可增加低血糖风险[148]，另一方面，DM 患者肾功能不全时，随着eGFR 下降，特别在中、重度肾功能受损时，肾实质减少、肾脏对胰岛素的清除能力下降、排泄减少，容易导致外源性胰岛素蓄积，加之胰岛素代谢与降解降低、肾脏糖异生功能受损、DM 自主神经病变引起的去甲肾上腺素分泌减少、可能同时存在的肝脏疾病、能量摄取减少以及代谢失衡（包括药物代谢清除能力降低）等多种因素，更容易增加低血糖发生风险[353，362 ，390-391]。
2012 年KDIGO 指南建议，eGFR＜30 ml·min-1·(1.73 m2)-1时应避免使用双胍类、磺脲类等主要经肾脏排泄的降糖药物，同时提出，严重肾功能受损时，α-糖苷酶抑制剂、非磺脲类促泌剂、DPP-4 抑制剂、某些胰岛素增敏剂虽仍有一定的适用范围，但其安全性尚需大规模临床验证[392]。一般认为DM-CKD G3～5 患者需根据肾功能损伤程度调整胰岛素剂量[383]。有研究报道，与餐时胰岛素相比，基础胰岛素的低血糖发作次数较少[393-394]。另外，DM-CKD G3～5 患者联合使用胰岛素和磺脲类药物，低血糖风险增高[353]。一般认为，DM-CKD 患者需根据eGFR水平重新评估，并进行个体化剂量调整[353，368]。可根据eGFR 值确定最佳的血糖控制目标[353]，以防止低血糖和液体潴留风险增加[395]。由此，我们建议DM 并发严重肾功能不全时，应根据患者肾功能损伤程度，及时调整胰岛素及胰岛素促泌剂使用方案，并逐步减少使用频率与剂量，同时严密监测血糖，防止低血糖发生。
在胰岛素剂量调整方面，目前认为DM患者对胰岛素需求呈现双相性：在DM初期，由于胰岛素抵抗增加，机体对胰岛素的需求量也相应增加；当eGFR 降至20 ml·min-1·(1.73 m2)-1以下，由于肾脏对胰岛素的代谢清除能力下降，胰岛素半衰期延长，清除率降低，此时机体对胰岛素的需求量反而降低[353]。这种随着肾功能损害加重而导致对胰岛素需求降低的现象可同时见于T1DM 和T2DM 患者，并且不受T2DM患者残余胰岛分泌功能的影响[351]。Rave等[364]发现，DKD 患者肾脏胰岛素清除率降低30%～40%，随着eGFR 的下降，CKD G3b 及以下的患者，胰岛素应减量。Biesenbach 等[396]在一项回顾性研究中发现，T2DM 患者接受胰岛素治疗，从CKD G1 至G5，胰岛素需求量逐步降低（从0.68 U·kg-1·d-1降至0.33 U·kg-1·d-1）。甘精胰岛素在肾功能不全患者中具有更稳定的半衰期和更长效的作用时间，并且能够更安全和有效地降低HbA1c[397]，但在不同分期的CKD 患者中，甘精胰岛素和地特胰岛素仍然需要相应减少剂量[398]，如当eGFR＜60 ml·min-1·(1.73 m2)-1时，甘精胰岛素和地特胰岛素的使用剂量应分别减少29.7%和27.3%[398]。然而，德谷胰岛素的吸收和清除在肾功能正常和肾功能不全患者间无显著差异[399]。不同分期的CKD 患者使用门冬胰岛素不需要调整剂量，但赖脯胰岛素和重组人胰岛素在eGFR＜60 ml·min-1·(1.73 m2)-1时需要减量[398]。另需注意，当HbA1c为7.5%或以下时，也应考虑减少胰岛素剂量[364]。最近美国杜克大学医学中心血糖安全委员会建议，CKD G3、G4、G5 患者胰岛素每日剂量应分别减少30%、50%和60%[400]。另外也有建议，eGFR下降至15～60 ml·min-1·(1.73 m2)-1时，胰岛素减少25% ；eGFR＜15 ml·min-1·(1.73 m2)-1时，需进一步减少50%，而对于CKD G1～2的DM患者，则无需调整胰岛素使用剂量[353]。
关于特殊人群，2020 年ADA 强调老年T2DM 患者应注意调整胰岛素用法（见图4）。对于使用基础胰岛素和餐时胰岛素的患者，应将基础胰岛素的注射时间从就寝前改为早晨，对餐时胰岛素，若使用已＞10 IU，建议减少1/2剂量，加用非胰岛素类药物（逐步减少胰岛素剂量，增加OADs，最终停用胰岛素）；如餐时胰岛素≤10 IU，则停用胰岛素，添加非胰岛素类药物，eGFR≥45 ml·min-1·(1.73 m2)-1者加用二甲双胍，对于＜45 ml·min-1·(1.73 m2)-1老年患者，若已使用二甲双胍或二甲双胍不耐受，则使用其他OADs；对于使用预混胰岛素的患者，注射时间应改为早晨，使用总剂量的70%，根据空腹血糖值调整胰岛素剂量或添加OADs[401]。虽然上述指南是针对老年T2DM 患者，但对于老年终末期DKD 透析患者，更应遵循该原则。因此，我们建议终末期DKD 透析患者要及时调整胰岛素方案，特别是老年患者更应注意胰岛素使用的频率与剂量，必要时酌情改用非胰岛素类降糖药物。
另外，对于妊娠合并DM 患者，虽然目前尚无证据支持孕期使用OADs 的安全性，但许多国家包括美国、加拿大和英国已接受孕期使用二甲双胍和格列本脲。因此，如必须使用OADs，首选二甲双胍，单独使用或与胰岛素联合使用。另外，妊娠期DKD 妇女若不能在2 周内通过饮食治疗控制血糖，建议胰岛素治疗。妊娠前血糖控制标准：空腹血糖＜900 mg/L，餐后1 h＜1300～1400 mg/L，餐后2 h＜1200 mg/L；妊娠期：空腹＜950 mg/L，餐后1 h＜1400 mg/L，餐后2 h＜1200 mg/L[402]。
总之，在基础胰岛素的使用方面，目前仅有少数研究对不同胰岛素类型、剂量和给药方式在肾功能不全的DM患者中的治疗效果和安全性进行过研究报道，其研究结论尚不足以成为指南的推荐性意见，尚需更多临床证据[365]。我们建议中重度肾功能不全DKD 患者需要调整胰岛素治疗方式，适当减少胰岛素剂量，降低低血糖发生风险。
二、新型降糖药
SGLT2 抑制剂能够降低T2DKD 患者尿蛋白水平，可延缓T2DKD 的疾病进展。（B）
GLP -1 受体激动剂可降低合并大量白蛋白尿的T2DM 患者的尿蛋白，延缓肾脏病进展。（A）
DPP-4 抑制剂可能能够降低T2DKD 患者的尿蛋白水平，但对T2DKD 的肾脏结局无显著影响。（C）
DKD 患者使用二甲双胍后HbA1c 未达标，优先加用SGLT2 抑制剂，如SGLT2 抑制剂不耐受或禁忌或eGFR 不适宜，加GLP-1 受体激动剂；若仍未达标，酌情选用DPP-4 抑制剂（沙格列汀除外）、胰岛素或磺脲类药物。（B）
目前，T2DKD的预防和治疗主要聚焦于严格的血糖、血压控制，被广泛接受的具有肾脏保护作用的药物为RAAS 抑制剂，如ACEI/ARB[403]。然而，尽管使用上述治疗方法，T2DKD疾病进展仍不可完全避免，迫切需要寻找新的治疗方法[195]。三类新型降糖药被认为具有不依赖于降糖作用的肾脏保护作用，包括SGLT2 抑制剂、GLP-1 受体激动剂和DPP-4抑制剂。
1. SGLT2 抑制剂：国内上市的SGLT2 抑制剂有达格列净、恩格列净和卡格列净。多项研究表明SGLT2 抑制剂能够降低T2DKD 患者尿蛋白水平，可延缓T2DKD 的疾病进展[404-405]。与安慰剂相比，恩格列净使肾脏终点的风险明显降低，包括血清肌酐翻倍、进展至大量蛋白尿、开始肾脏替代治疗或因肾脏疾病死亡等[211]；达格列净可使新发ESRD风险下降47%[406]；卡格列净可降低复合终点事件（血清肌酐翻倍、ESRD、肾脏疾病死亡）的发生风险，其中白蛋白尿的进展风险降低27%[212]。此类药物除降糖外，还具有降压、降低尿酸、减重等额外获益[14]。CREDENCE 研究纳入了T2DM 合并CKD 患者，以肾脏结局作为主要终点，证实了卡格列净具有降糖以外的肾脏保护作用[223]，但应注意尿路及生殖道感染风险的增加。DAPA-CKD研究纳入合并或不合并T2DM的CKD患者，其中67.5% 的CKD患者基线合并T2DM，同样以肾脏结局作为主要终点（定义为eGFR 持续下降≥50%、ESRD、肾病致死或心血管死亡），证实达格列净治疗可使主要终点事件的发生风险降低39%，全因死亡风险降低31%，且无论基线是否合并T2DM，主要终点事件的获益一致[407]。
达格列净、恩格列净、卡格列净均可用于eGFR≥45 ml·min-1·(1.73 m2)-1 的患者，但降糖作用随肾功能降低而下降[12，408]。eGFR＜45 ml·min-1·(1.73 m2)-1 时禁用恩格列净[14]。eGFR 在45～60 ml·min-1·(1.73 m2)-1时卡格列净的最大使用剂量为100 mg/d，eGFR＜45 ml·min-1·(1.73 m2)-1时不建议使用[14]，但目前有研究认为eGFR＞30 ml·min-1·(1.73 m2)-1 时也可使用[409]。一般eGFR＜60 ml·min-1·(1.73 m2)-1时不推荐使用达格列净，因其及相关代谢产物主要经肾脏清除，但亦有研究显示eGFR 在45～60 ml·min-1·(1.73 m2)-1时使用达格列净是安全有效的[410]。
2. GLP-1 受体激动剂：GLP-1 受体激动剂的代表性药物为利拉鲁肽、利司那肽、艾塞那肽、索玛鲁肽等。根据瑞典阿斯利康制药有限公司分装（Astrazeneca Ab）艾塞那肽及美国赛诺菲-安万特（Sanofi-Aventis US）利司那肽药物说明书，这两种药物均可用于CKD G1～3，而诺和诺德公司（Novo Nordisk Inc）利拉鲁肽及美国礼来公司（Eli Lilly And Co）度拉糖肽说明书已更新，eGFR 大于15 ml·min-1·(1.73 m2)-1的患者，即CKD G1～4 患者可安全使用，但ESRD患者不建议使用。
LEADER 和SUSTAIN-6 研究分别评估了利拉鲁肽和索玛鲁肽对T2DKD 患者肾脏结局的影响，发现与安慰剂相比，这两种药物能够显著降低复合终点的发生风险，包括进展为大量白蛋白尿、血清肌酐翻倍、ESRD 和肾病致死等[152-153]。在ELIXA 研究中亦发现利司那肽可降低T2DM伴大量白蛋白尿患者的蛋白尿进展，并使新发蛋白尿的风险降低19%[411]。这些RCT 研究说明，使用GLP-1受体激动剂，可能有助于T2DKD 的预防和延缓进展。但由于费用较高且需要皮下注射，一定程度上限制了此类药物的广泛应用。有研究表明，口服索玛鲁肽在降低T2DM 患者HbA1c 方面并不劣于皮下注射，并有降低体重的优势，其安全性和耐受性与皮下注射利拉鲁肽相似[412]。
3. DPP-4 抑制剂：DPP-4 抑制剂包括西格列汀、阿格列汀、利格列汀、沙格列汀和维格列汀等。Hattori 等[413]首先发现西格列汀对于T2DM患者的蛋白尿具有抑制作用，且其降低尿蛋白的机制不依赖于eGFR的下降。Sakata等[414]研究显示，阿格列汀改善T2DM患者血糖的同时还可降低尿白蛋白水平，并能改善晚期糖基化终末产物受体（receptor of advanced glycation end products，RAGE）的活性。CARMELINA 随机临床试验显示，利格列汀治疗组患者的蛋白尿进展被延缓，然而在肾脏复合终点结局方面与安慰剂组相比无显著差别[415]。另有相关研究表明，在DKD 患者早期阶段使用利格列汀可以有效改善血糖控制，但不能显著降低尿白蛋白，安慰剂调整后的eGFR 没有明显变化[156]。
2019 年《中国DKD 防治临床指南》指出，西格列汀用于eGFR＞50 ml·min-1·(1.73 m2)-1 的患者时不需要调整剂量，eGFR 在30～50 ml·min-1·(1.73 m2)-1 时剂量减少1/2，eGFR＜30 ml·min-1·(1.73 m2)-1 时剂量减少3/4；阿格列汀用于中度肾功能受损患者时剂量减少1/2，重度患者减少3/4；利格列汀用于CKD G1～5 患者无需调整剂量，因其肾排泄低于给药剂量的5%，使用不受肾功能降低的影响；沙格列汀用于eGFR＜45 ml·min-1·(1.73 m2)-1的患者时剂量减少1/2；维格列汀用于中度或重度肾功能不全患者时剂量减少1/2[14]。
4. 新型降糖药合理选用：国内外指南及共识建议，DKD 患者使用二甲双胍后HbA1c 未达标，优先加用SGLT2 抑制剂；如SGLT2 抑制剂不耐受或禁忌或eGFR 不适宜，加GLP-1 受体激动剂；若仍未达标，酌情选用DPP-4抑制剂（沙格列汀除外）、胰岛素、磺脲类药物[14，306]。DKD患者使用双药或多重降糖药物（包括二甲双胍）治疗后HbA1c达到目标值，此时若没有使用SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂，可考虑改用该类药物。当DM患者伴心力衰竭风险时，也可参照该用药方案（见图3）。
三、利尿剂及盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）
eGFR＜30 ml·min-1·(1.73 m2)-1 时推荐选用袢利尿剂，谨慎联合使用β受体阻滞剂与利尿剂。（C）
对于部分顽固性蛋白尿和难治性高血压患者，在保证其eGFR＞45 ml·min-1·(1.73 m2)-1 且排除了高血钾病史的前提下，可以尝试使用MRA，但是必须密切监测患者的肾功能和血钾。（B）
DKD 患者血压控制不佳时可以选用噻嗪类或袢利尿剂，但应监测血肌酐或eGFR和血钾水平。噻嗪类利尿剂是非DM患者高血压治疗的一线药物，但它对糖脂代谢及电解质有影响，应谨慎使用。有研究表明小剂量噻嗪类药物对代谢的影响较小[416]。另外，噻嗪类利尿剂与ACEI/ARB 联用，具有协同降压作用，从而降低DM 患者的病死率和CVD 发生率。在中重度肾功能损害患者中，氢氯噻嗪效果较差，故eGFR＜30 ml·min-1·(1.73 m2)-1 的DKD 患者推荐选用袢利尿剂。在肾功能中重度受损时袢利尿剂仍可使用，但必要时需加大剂量。利尿剂与β受体阻滞剂联用可能对糖脂代谢或电解质有影响，因此不建议二者联用[417]。合并高尿酸血症的患者应慎用利尿剂，痛风患者禁用。
以醛固酮为代表的盐皮质激素可通过激活盐皮质激素受体，在机体的水盐代谢中发挥调节作用。除此之外，盐皮质激素受体的激活在病理条件下还会对肾脏、心血管和中枢神经系统等靶器官产生一系列负性调控作用。因此，MRA 或许可以成为T2DM 患者的辅助用药，以达到防治肾脏和心血管并发症的辅助治疗效果，例如，MRA可以通过对RAAS的阻断作用为DKD患者带来肾脏获益。
T2DM 常常伴有DKD、CVD 等微血管或大血管并发症，这些血管并发症的发生与RAAS 的激活密切相关。RAAS的激活是肾脏损害的重要原因，对DKD发生发展起重要作用。然而，现有的RAAS 抑制剂如ACEI 或ARB 仅可延缓却不能阻止DKD 进展，而且现有RAAS 抑制剂在部分存在醛固酮逃逸现象的DKD 患者中效果并不理想；另一方面，联合使用ACEI和ARB或者ARB和肾素抑制剂对RAAS 进行双重阻断会显著增加低血压、晕厥、腹泻和高钾血症等不良事件的发生率[188-190，418]。因此，近年来有多项临床研究探索了联合ACEI/ARB 和MRA 对RAAS 进行双重阻断是否能够为CKD患者带来肾脏益处。
多项小样本的临床研究结果显示，对于CKD 患者而言，无论其是否伴有DM，在单个RAAS阻断剂的基础上添加螺内酯（第一代MRA）[192，419-425] 或依普利酮（第二代MRA）[426-429]，均可以显著降低尿白蛋白或者尿蛋白排泄率。新近一项纳入了18 项临床研究的荟萃分析提示，在ACEI/ARB 的基础上增加螺内酯或依普利酮比单独使用ACEI/ARB 能更好地降低尿白蛋白[194]。但是，这项荟萃分析及相关综述提示，螺内酯和依普利酮均显著增加CKD患者高钾血症和男性乳房发育等不良事件的发生[194，430]，从而限制了这两种MRA在临床上的使用。
非奈利酮（BAY94-8862）是第三代新型、高选择性、非类固醇MRA，它较第一代和第二代MRA具有更高的盐皮质激素受体特异性和亲和力，可以选择性与盐皮质激素受体结合[431]。ARTS 临床试验证实，非奈利酮可以减少CKD 患者的尿白蛋白，此外，与螺内酯相比，其高钾血症发生率更低[330]。在此基础上，ARTS- Diabetic Nephropathy（DN）临床试验[191]在23 个国家开展了一项为期90 d 的随机、双盲、安慰剂对照研究，进一步探索了非奈利酮对伴有肾功能不全的T2DM患者的肾脏保护作用，该研究纳入了伴有肾功能不全[UACR＞30 mg/g，且eGFR＞30 ml·min-1·(1.73 m2)-1]的T2DM 患者，并在RAAS 抑制剂基础上加用非奈利酮，结果显示，与安慰剂组相比，非奈利酮可显著降低患者尿白蛋白，同时不增加高钾血症发生率。但是，ARTS-DN观察时间较短，尚不足以评估非奈利酮作为MRA 药物的其他不良反应风险[191]。近期完成的FIDELIO-DKD Ⅲ期临床试验则将受试者的中位随访时间延长到了2.6 年，纳入了来自全球48 个国家/地区包括1000 多个临床中心的大约5734 例T2DKD 患者，旨在评价非奈利酮联合标准治疗在减少肾衰竭和防止肾病进展上的有效性和安全性[432]。其结果显示，在标准治疗基础上，与安慰剂相比，非奈利酮显著降低主要肾脏事件（首次发生肾衰竭、eGFR在至少4周内自基线持续降低≥40%或肾病死亡）复合终点风险达18%。此外，非奈利酮显著降低UACR，在治疗第4 个月时非奈利酮降低UACR 较安慰剂组多达31%，此后持续维持在较低水平。在安全性方面，治疗组和对照组的不良发生率相当，虽然非奈利酮发生高钾血症相关不良反应的概率高于对照组（18.3%比9.0%），但没有发生致命性高钾血症相关事件。FIDELIO-DKD 结果的公布使非奈利酮成为全球首个被证实在T2DKD 患者中能降低肾脏风险的MRA，为T2DKD 的临床治疗策略提供了新选择。
四、维生素D
推荐甲状旁腺功能亢进的CKD 患者（无论其是否存在DM 病史）使用维生素D 或者维生素D 类似物进行治疗。（A）
维生素D 可以抑制足细胞损伤和凋亡，在维持足细胞正常形态和功能中发挥重要保护作用。维生素D 还可以阻断上皮细胞间充质转分化、阻断RAAS 激活、抑制肾脏炎性介质的表达和释放，起到保护肾脏细胞和调节肾脏免疫的功能[433]。CKD 患者体内普遍缺乏25-(OH)D3[434]。证据显示，在已使用ACEI 的情况下，补充维生素D 仍能够继续降低CKD患者的尿白蛋白或者尿蛋白水平。维生素D类似物还具有缓解胰岛素抵抗、降低血压、抑制炎性反应以及改善足细胞减少等作用[433]。一项纳入了几个横断面研究的荟萃分析提示，存在维生素D缺乏的DM患者发生肾损害风险更高；但对这部分患者补充维生素D 并没有显著降低患者UACR 水平[435]。另一项荟萃分析提示，维生素D 补充治疗可显著降低患者的全因死亡率（RR=0.73，95%CI 0.65～0.82），补充维生素D 治疗3 年可将患者的死亡风险降至0.72（95%CI 0.65～0.80），补充维生素D 治疗5 年可以将患者的死亡风险降至0.67（95%CI 0.45～0.98）。随后的多元回归分析显示，补充维生素D带来的低死亡风险受益在伴有高甲状旁腺素的患者中更为显著。补充维生素D 还可以显著降低心血管事件带来的死亡风险（RR=0.63，95%CI 0.44～0.92）。上述证据提示，在现有指南推荐的标准治疗方案基础上，可将维生素D用于CKD患者的辅助药物治疗[436]。
帕立骨化醇（paricalcitol）是一种合成维生素D 类似物，用于治疗CKD 和ESRD 患者的继发性甲状旁腺功能亢进症，可以通过激活甲状旁腺上的维生素D 受体来抑制甲状旁腺素的合成。帕立骨化醇应用于DKD患者所带来的临床受益可能与其抗炎和抗蛋白尿作用相关。动物实验发现，帕立骨化醇可以抑制白细胞介素- 6（interleukin 6，IL-6）和单核细胞趋化因子-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的合成释放、减少炎症巨噬细胞在肾小球内的浸润和细胞外基质沉积[437]。帕立骨化醇还可以显著改善CKD G3～4患者的血管舒张功能[438]。在已使用ACEI 或ARB 单独治疗的基础上予以补充帕立骨化醇，可以进一步降低患者的尿白蛋白水平[225]。近期一项纳入了4项临床研究、共计389例患者的荟萃分析显示，帕立骨化醇虽然可以减少尿蛋白，但是其对患者的肾功能并无显著改善[439]。
五、抗血小板药物
对于有动脉粥样硬化病史的患者，在排除禁忌证、由阿司匹林引起的不良反应和阿司匹林不耐受之后，建议使用阿司匹林进行预防治疗。（A）
阿司匹林作为一线预防用药应在不增加出血风险的前提下使用。（C）
DM 和CKD 是CVD 发生的危险因素。DKD 患者同时存在上述两种危险因素，因此有必要针对DKD 患者进行CVD 的药物预防治疗，如抗血小板药物。伴有肾功能不全的DM 患者其心血管事件发生率和全因死亡率较普通人群增加了8 倍[440]。与非DM 患者相比，DM 患者发生不典型胸痛的频率更高，并且后期常常需要接受相应的干预治疗[441]。2017年欧洲心脏病学会指南更新中推荐将阿司匹林应用于所有ST 段抬高型心肌梗死患者；低剂量与大剂量阿司匹林均能有效地预防缺血事件的发生，低剂量阿司匹林的出血风险较低，因此被推荐作为长期预防用药[442]。CKD 和DKD 患者均为发生CVD 的高危人群，目前有关在晚期CKD患者中预防性使用阿司匹林的有效性和安全性的研究不多。一些RCT研究的亚组分析结果明确提示，在eGFR＜45 ml·min-1·(1.73 m2)-1 患者[441] 和CKDG5 患者[443-444]中使用阿司匹林均可以有效降低心血管事件的发生率，但同时也伴随较高的出血风险。还有其他一些RCT 研究的亚组分析提示，中期CKD 患者也可以从阿司匹林的使用中获益[445]。因此，考虑到阿司匹林在预防缺血事件上为CKD 患者带来的获益，阿司匹林被推荐用于CKD患者的起始治疗方案中[443]。较早的一项研究发现，阿司匹林在DM 患者中所带来的降低死亡率、减少心血管事件和肾脏损害发生率的获益，与其在非DM患者中所带来的获益并无显著差异，而且使用阿司匹林并不会带来显著的不良反应[446]。基于上述研究结果，阿司匹林被推荐用于CVD危险人群的预防用药。
有报道称在有症状PVD 患者中长期使用氯吡格雷可为整个动脉系统提供额外的血栓事件保护作用[340]，但也有报道称氯吡格雷可能会对DKD患者有害。一项纳入了15 603例患者的队列研究显示，在肾功能正常的非DM或DM 人群中，与安慰剂组比较，氯吡格雷组并未显著改变患者的出血风险、心血管事件死亡和总体死亡；而在DM伴肾病的人群中，与安慰剂组比较，氯吡格雷并没有增加患者的出血风险，但却显著增加了患者的心血管事件死亡和总体死亡[342]。
其他类型抗血小板药物如糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制剂、噻吩并吡啶和替格瑞洛应用于CKD患者中的临床研究极其有限。有限的研究结果显示，上述抗血小板药物用于eGFR＜45 ml·min-1·(1.73 m2)-1的DM患者可以降低心肌梗死的发生，但对中风、冠脉血运重建发病率、心血管死亡和全因死亡没有显著影响，并且会增加患者的出血风险，尤其是使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂的患者[447]。但是考虑到这些临床研究质量有限，因此需要更多高质量的临床试验来验证上述结论的可靠性。另一项最近的荟萃分析提示，使用抗血小板药物12 个月可以显著降低患者的尿白蛋白水平，但是对eGFR和血压无显著影响[448]。
转诊建议
建议当DKD 患者出现视力下降、黄斑水肿、严重的非增殖性DR 或任何增殖性DR 时转诊有经验的眼科医师。（A）
建议DKD 育龄期女性患者，在妊娠前或妊娠初期3 个月内进行眼部检查。（C）
推荐DKD 患者如并发CVD 转诊心内科。（B）
建议DKD 患者出现严重心力衰竭、心源性猝死、缺血性和出血性卒中转诊心脑血管专科。（B）
建议有条件接受肾移植的DKD 终末期肾病患者转诊肾移植科。（A）
建议对T1DM 终末期肾病患者采用胰肾联合移植。（C）
（字数所限，列证部分内容略）
中华医学会肾脏病学分会专家组
顾问：余学清
组长：陈江华
专家组成员名单（按姓氏汉语拼音排序）：
蔡广研、陈江华、陈文、陈崴、党宗辉、邓智伟、丁小强、付平、傅君舟、郭志勇、韩飞、郝传明、何娅妮、胡伟新、胡文博、胡昭、贾强、蒋更如、蒋红利、焦军东、李德天、李贵森、李冀军、李荣山、李文歌、李雪梅、李赟、梁敏、梁馨苓、廖蕴华、林洪丽、林珊、刘必成、刘加明、刘章锁、陆晨、伦立德、毛永辉、倪兆慧、孙脊峰、孙晶、孙林、童俊容、万建新、汪年松、王彩丽、王俭勤、王晋文、吴广礼、吴永贵、邢昌赢、徐钢、许钟镐、闫铁昆、杨向东、姚丽、余学清、查艳、张春、张景红、张克勤、赵明辉、周巧玲、周晓玲、庄永泽、邹洪斌
参考文献
（略，完整版见纸质版及网站PDF）
本文引用: 中华医学会肾脏病学分会专家组. 糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南[J]. 中华肾脏病杂志, 2021, 37(3): 255-304. DOI: 10.3760/cma.j.cn441217-20201125-00041.