《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南( 2019)》要点解读

高尿酸血症( HUA) 是指嘌呤代谢异常引起血尿酸升高的一种代谢综合征，简单定义为非同日两次血尿酸的水平超过420 μmol /L( 无论男女) 。血尿酸过高时在血液或组织液中可析出尿酸盐结晶，沉积在肾脏、关节滑膜等多种组织中，引起局部炎症和组织损伤，最终发展为痛风或尿酸性肾病。近年来随着生活水平的提高，高尿酸血症 患病率逐年上升。最新研究结果显示中国HUA 的总体患病率为13.3%，痛风患病率为1.1%，高尿酸血症 与痛风密不可分，并且是糖尿病、心血管疾病、慢性肾脏病( CKD) 及脑卒中等的独立危险因素。

痛风的诊断依然采用2015 年美国风湿病协会( ACＲ) /欧洲抗风湿病联盟( EULAＲ) 的分类标准，将“至少1 此外肘关节或滑囊肿胀、疼痛或触痛”作为诊断痛风的必要条件，将“在有症状的关节或滑膜液中发现尿酸钠结晶( MSU) 或出现痛风石”作为确诊的充分条件，若不符合此项充分条件，则依据临床表现、实验室及影像学检查结果累计赋分，≥8 分可临床诊断痛风。

一、高尿酸血症和痛风的治疗

1． 无症状HUA 和痛风起始治疗的时机和控制目标

对于无症状HUA 是否需要治疗一直存在争议，多数指南提出不需要治疗，大致理由包括以下3 点: （1）只有少数HUA会发展成痛风； （2）降尿酸治疗对于预防痛风发作缺乏足够的临床证据； （3） 降尿酸治疗存在不良反应。2020 年6 月最新版《美国风湿病学会痛风管理指南》对无症状HUA 患者的积极治疗也持反对意见，认为目前无高质量证据支持无症状HUA 长期降尿酸治疗获益超过治疗费用，且无症状HUA 发展成痛风的比例并不高。但越来越多的证据表明，慢性HUA 除造成体内尿酸盐沉积外，也是高血压、代谢综合征、CKD 及心血管疾病的独立危险因素，而对无症状HUA 的降尿酸治疗可改善患者心血管及肾脏不良终点事件发生。因此本指南指出无症状HUA 患者出现下列情况时可开始降尿酸药物治疗：血尿酸水平≥540 μmol /L 或血尿酸水平≥480 μmol /L 且有下列合并症之一：高血压、脂代谢异常、糖尿病、肥胖、脑卒中、冠心病、心功能不全、尿酸性肾石病、肾功能损害( CKD 2 期及以上分期) 。建议无合并症患者血尿酸水平控制在＜ 420 μmol /L； 伴合并症时建议控制在＜ 360 μmol /L。对于伴痛风发作的HUA 治疗，建议当血尿酸≥480 μmol /L时开始降尿酸药物治疗，控制目标为血尿酸＜ 360 μmol /L; 但如患者伴其他心血管疾病高危因素或痛风性关节炎、慢性肾脏疾病及痛风发作频繁，血尿酸≥420 μmol /L时即需积极治疗，控制目标为血尿酸＜ 300 μmol /L。同时本指南强调降尿酸治疗应在痛风急性发作完全缓解后2 ～ 4 周开始； 正在进行降尿酸治疗的急性发作患者不建议停药。当然，血尿酸水平的控制也存在下限，有研究指出低尿酸血症是健康人发生肾功能异常的危险因素，不建议将血尿酸水平长期控制在＜ 180 μmol /L。

2． 降尿酸药物的选择及碱化尿液

对于HUA 和痛风发作间歇期、慢性期的治疗主要包括降尿酸治疗和碱化尿液。本指南推荐意见4 指出选择药物时要充分考虑其适应证、禁忌证及高尿酸血症的临床分型，使用时以小剂量起始、缓慢加量、逐渐达标为原则。推荐别嘌醇、非布司他或苯溴马隆为痛风患者降尿酸的一线用药，推荐别嘌醇或苯溴马隆为无症状HUA 患者降尿酸的一线用药，单药足量足疗程治疗未达标者可考虑联合用药。

( 1) 别嘌醇: 是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，可抑制尿酸生成，其药效显著、价格低廉，但在我国人群中使用时其超敏反应发生率较高，一旦发生致死率可高达30%。已证实别嘌醇超敏反应和HLA-B* 5801 有明显相关性，汉族人群携带该基因型的频率较高。因此，本指南建议在中国人群开始别嘌醇治疗前应进行HLA-B* 5801 基因检测。

( 2) 非布司他: 是一种特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂，由于其具有肝肾双通道排泄的特点，可用于肾功能不全的患者。关于非布司他的心血管安全性问题目前主要基于在痛风合并心血管疾病患者中非布司他和别嘌醇的心血管安全性( CAＲES) 研究结果，但对CAＲES 研究的设计及结果解读还存在较多争议。同时在亚裔人群中目前并无充分证据支持非布司他可增加心源性猝死风险，因此本指南仍推荐非布司他为痛风患者的一线用药，推荐起始剂量为20 mg /d，2 ～ 4 周血尿酸水平仍未达标可增加至20 mg /d，最大剂量为80 mg /d。

( 3) 苯溴马隆: 通过抑制肾近端小管尿酸盐转运蛋白1( UＲAT-1) 抑制肾小管尿酸重吸收，以促进尿酸排泄，对肾脏排泄不良型较为适用。本指南推荐起始剂量为25 mg /d，2 ～ 4 周血尿酸水平未达标可增加25 mg /d，最大剂量为100 mg /d。

( 4) 碱化尿液: 在使用促尿酸排泄药物时，是否需要碱化尿液目前也存在争议， 2020 年ACR 指南指出目前尚无充分证据支持在使用促尿酸排泄药物时需常规检测尿尿酸水平及碱化尿液。但在已知有肾结石或中重度肾功能不全( CKD 3 期及以上分期) 患者中不宜使用促尿酸排泄药物。而本指南在推荐意见5 中提出HUA 和痛风患者碱化尿液的必要性，指出HUA 和痛风患者最佳晨尿pH 值为6.2 -6.9，过低会使肾结石发生率增高，过高虽可增加尿尿酸溶解度，但也会增加钙盐结石发生率。临床上常用于碱化尿液的药物为碳酸氢钠、枸橼酸制剂，常用使用方式为口服，剂量为0.5 - 1. 0 g，频率为每日3 次。

3． 急性发作期的抗炎镇痛治疗及降尿酸治疗初期的预防

一旦痛风急性发作，应尽早开始抗炎镇痛治疗，EULAＲ 推荐治疗时间为痛风发作12 h 内，中华医学会风湿病学分会( CＲA) 推荐治疗时间为痛风发作24 h 内。痛风急性发作期治疗主要包括小剂量秋水仙碱、非甾体抗炎药( NSAID) 、全身应用糖皮质激素。本指南推荐意见6 中对痛风急性发作时的治疗方案及某些特殊人群进行了详细推荐，指出应尽早使用小剂量秋水仙碱或NSAID( 足量、短疗程) ; 有禁忌、疗效不佳或不耐受时，可全身使用糖皮质激素; 对有出血风险或长期口服小剂量阿司匹林患者可优先选用选择性环氧化酶2 抑制剂( 塞来昔布) ，以减少药物合用的不良反应; 痛风累及多关节、大关节或有全身症状时，可首选全身糖皮质激素治疗; 疼痛视觉模拟评分法( VAS) 评分≥7 分、≥2 个大关节受累、多关节炎、一种药物疗效差时，建议联合使用两种抗炎镇痛药物，如小剂量秋水仙碱与NSAID、小剂量秋水仙碱与全身糖皮质激素联用、关节腔内注射糖皮质激素与其他任何形式的组合，但本指南不推荐NSAID 和糖皮质激素联合应用，可能考虑到胃肠道不良反应的叠加。本指南对于各种形式的痛风发作均作出了用药推荐，同时也具体指出了药物的选择和使用的具体剂量，然而2016 年CＲA 优先推荐使用NSAID 控制急性痛风发作，本指南并未指出NSAID 和小剂量秋水仙碱使用的优先顺序。欧美指南多将糖皮质激素作为痛风发作时的一线用药，但有循证医学证据显示，反复应用糖皮质激素不仅会增加痛风石的发生，还会增加痛风石破溃的几率。因此本指南对全身应用糖皮质激素进行严格限制，将其作为二线用药，当痛风急性发作累及多关节、大关节或合并全身症状时才推荐短期全身应用。

4． 难治性痛风的定义及治疗原则

难治性痛风是世界难题，也是国际关注的重点，目前国内外对难治性痛风的定义和治疗尚缺乏统一共识。本指南结合国内外最新指南、共识及国内的临床实践给出以下3 条建议，满足以下3 条中的1 条即可诊断为“难治性痛风”: ( 1) 单用或联用常规降尿酸药物足量、足疗程，但血尿酸仍≥360 μmol /L;( 2) 接受规范化治疗，痛风仍发作≥2 次/年; ( 3) 存在多发性和( 或) 进展性痛风石。对于难治性痛风的治疗，主要是降低尿酸水平和控制症状发作，本指南推荐使用聚乙二醇重组尿酸酶制剂( 普瑞凯希) 进行降尿酸治疗，对于疼痛反复发作、常规药物无法控制的痛风患者，可使用白细胞介素( IL) -1 或肿瘤坏死因子( TNF) -α 拮抗剂，如果痛风石出现局部并发症或严重影响生活质量时，可考虑手术治疗。

二、高尿酸血症 和痛风的管理

1． 保持健康的生活方式：包括控制体重、规律运动; 限制酒精及高嘌呤、高果糖饮食的摄入; 鼓励奶制品和新鲜蔬菜的摄入及适量饮水; 不推荐也不限制豆制品( 如豆腐) 的摄入。其中对于豆制品的摄入未作明确推荐或限制，2016 年CＲA 制定的中国痛风诊疗指南提倡食用植物蛋白，但2012 年ACＲ 及2016 年EULAＲ 制定的最新指南并未提及，此外有研究表明豆制品的嘌呤含量因加工方式而有所差异，因此本指南不推荐也不限制豆制品的摄入。

2． 知晓并终生关注血尿酸水平的影响因素，始终将血尿酸水平控制在理想范围: 血尿酸水平升高是HUA 和痛风相关合并症发生、发展的根本原因。所有患者需知晓要终生将血尿酸水平控制在理想范围( 240 ～ 420 μmol /L) ，并为此可能需要长期甚至终身服用降尿酸药物。这与2020 年5 月最新版《美国风湿病学会痛风管理指南》建议痛风患者“有条件推荐无限期使用降尿酸药物”一致，要树立患者长期治疗的意识。

3． 了解HUA 和痛风的危害，筛查及监测相关并发症，控制合并症: HUA 和痛风是慢性代谢性疾病，可损害多个靶器官，应及早监测，从而达到早期诊断及治疗的目的。此外，痛风与多种疾病互为因果，如CKD、心血管疾病及糖尿病等，控制好相关合并症对痛风的预防与治疗也至关重要。