【综述】双发垂体腺瘤：影像学、病理学和临床诊断

《Hormones (Athens).》 2019年8月6日在线发表希腊的Kontogeorgos G , Thodou E .撰写的综述《双发垂体腺瘤:影像学、病理学和临床诊断的挑战。Double adenomas of the pituitary: an imaging, pathological, and clinical diagnostic challenge.》（ doi: 10.1007/s42000-019-00126-4.）。

垂体双发、多发性腺瘤腺瘤，由位于同一腺体内的两个或两个以上不同的肿瘤组成。它们代表着小于1厘米的不常见病变，据报道在尸检中的发病率较低，在外科手术中更不常见。外科资料中双发腺瘤的组织学诊断通常非常困难，需要免疫组织化学和偶尔的电镜检查才能确诊。对经蝶窦切除后呈碎片状的组织材料进行组织学检查会使诊断复杂化。通过影像学技术显示双发或多发性腺瘤的困难是导致诊断失败的原因之一。磁共振成像(MRI)技术可以揭示位于同一垂体腺的两个独立的腺瘤。术中MRI和超声显像结合正电子发射计算机断层扫描，能更准确地识别肿瘤残留部位。这些技术也可能检测到术后残留肿瘤属于双发腺瘤的第二个部分。双发腺瘤也可能造成极端的临床诊断挑战。几乎不可能怀疑功能性双发腺瘤会各自分泌不同的激素，且有组合的激素分泌，并将它们与同时分泌一种以上的激素的孤立的多激素腺瘤区分开来。当切除一个腺瘤而留下另一个腺瘤时，双发腺瘤会手术失败。尽管双发腺瘤的发生率较低，但对于达到生物化学治愈，双发腺瘤的识别和切除均具有重要意义。

垂体双发腺瘤（Double adenomas），由位于同一腺体的两个明显不同的肿瘤组成，但很少发生。多发腺瘤（Multiple adenomas），由两个以上的腺体肿瘤、其他鞍区肿瘤或肿瘤样病变组成。据我们所知，有过1例垂体腺瘤合并位于垂体柄的异位腺瘤的报道。在大多数情况下，双发腺瘤是同时诊断的（simultaneously diagnosed），而不同时发生的（asynchronous development）很少见。作为一个规则，双发腺瘤是测量小于1厘米的微腺瘤。第一个研究系列报道在尸检中发现的44例多发性腺瘤(16例双发[double]腺瘤型和4例三发腺瘤[triple]型)，同时，第一个双发腺瘤的手术研究系列包括另外11个肿瘤。根据最近的一项研究，63例患者的129处腺瘤，包括60例双发腺瘤，3例三发腺瘤。在最近出版的世界卫生组织（WHO）内分泌器官肿瘤分类中，第一次，有一个简短的章节是有关垂体双发腺瘤的。

双发腺瘤的发生率非常低，范围从手术资料中的0.4%到1.3%，以及解剖研究系列中的0.9%到0.9%。他们在外科研究系列中的频率较低，出现有几个原因。除非它们由两个不同的细胞类型组成，在常规苏木精-伊红的组织学切片中识别往往是困难的或不可能的。经蝶窦切除提交的组织学碎片中的腺瘤会让诊断尤其复杂。在组织学基础上，同样的免疫分析是不可能区分双发腺瘤的。此外,由于选择性腺瘤切除，残留腺垂体实质仍然未被探查。最后,在经蝶窦手术中的吸取会导致腺瘤组织的部分丢失。而多发性腺瘤是在尸检中发现偶然发生的，在外科资料中发现多发性腺瘤是例外的情况（exceptional），因为，一般来说，他们是小体积的和激素上无功能的。鉴于在尸检中，可以对整个垂体腺进行评估，即使是包含相同细胞类型的肿瘤，多发性腺瘤的位置分布会让识别变得容易。此外，即便是很小的腺瘤（tiny adenoma）,腺瘤界限清楚(clear demarcation)，压迫相邻的腺垂体实质，并压缩周围的网状纤维网络（reticulin fiber network）会能够得到精确识别。然而,尸检资料中更高的多发性腺瘤的发病率，提示尤其是在临床上属于无功能性时，许多这类病变未得到诊断。

双发腺瘤和多发腺瘤的病因仍然不明。它们可能是起源于偶然发生的两个不同细胞遗传学谱系的单克隆成分。或者，它们可以表示源于从未确定分化方向的干细胞(uncommitted stem cells)的克隆扩增所经历的多向分化的两种不同的病变（two different lesions deriving from clonal expansion of uncommitted stem cells that have undergone multidirectional differentiation）。转录因子(Pit-1、Tpit和SF-1)的免疫组织化学证实双发腺瘤的细胞分化的不同的细胞谱系。然而，根据最近的世界卫生组织内分泌肿瘤分类，应用转录因子具有互补性，不建议作为常规诊断。双发腺瘤绝大多数为偶发性肿瘤，偶尔与多发内分泌肿瘤1型有关。

影像学技术难以显示超过数目的腺瘤（super numerical adenomas）可能导致诊断失败。CT扫描和MRI可以识别2-3 mm的微腺瘤，具有分别为60%和85%较高的敏感度。高分辨率磁共振成像技术可能显示同一垂体腺的两个独立的腺瘤。经蝶窦手术后发现残留的垂体腺瘤更为困难。使用常规MRI进行术后成像仅可偶尔区分出残留肿瘤与正常垂体前叶实质。手术过程中，使用术中MRI(iMRI)同步直接检查鞍区或鞍上区域，便于检测和切除残留的肿瘤。然而,当肿瘤残留小于3毫米时，这种方法的敏感度较低。此外，即使在MRI阴性的病例，如典型的库欣病的情况下术中垂体超声成像(iUS)可识别并允许对小的强回声（hyperechoic）垂体肿瘤有针对性的切除。最后,使用¹¹C -蛋氨酸正电子发射断层功能性成像，与3D梯度回波MRI (MET - PET /MRI)联合配准(co-register)，能识别肢端肥大症患者经蝶窦手术治疗后残留的激素活性腺瘤的部位。所有这些新技术也可能检测到遗留在初次手术中的属于双发腺瘤的第二个组成部分。

外科资料中双发腺瘤的组织学诊断往往是具有挑战性的，也可能是复杂的。即使是在苏木精伊红常规切片中出现怀疑的病例，需要免疫组化，偶尔也会要用到电子显微镜才能确诊。当腺瘤由两个明显不同的细胞类型腺瘤组成时，诊断是肯定的，垂体激素免疫组化明显可见(图1)。除非它们在术前或在术中检查时，通过MRI发现，否则无法区分具有相同免疫表现(immunoprofile)的双发腺瘤，在这种情况下，神经外科医生应选择性地切除每一个肿瘤，并将它们单独提交进行组织学检查。

功能性垂体双发腺瘤与由一项或双项激素超量引起的内分泌症状相关。关于在手术资料中双发腺瘤中的功能性生长激素细胞腺瘤和促肾上腺皮质激素细胞腺瘤相关性方面没有普遍的共识。有几项研究报道，肢端肥大症患者的发生率较高，其次是库欣病。最近的文献综述，基于63例患有双发腺瘤患者的队列研究，报道在肢端肥大症和和库欣病的患者之间有轻微的数目差别。其中24例被诊断患有库欣病，22例患有肢端肥大症。早期研究中的不同之处在于，其纳入的库欣病专家发表的文章。在这项研究中，作者着重于只在患有库欣病的病人中评估多发垂体腺瘤的发生率。更近的综述分析利用磁共振成像(MRI)在手术前真实地区分双发垂体腺瘤或多发垂体腺瘤，并经组织学和免疫组织化学检查证实。其中在1975年至2016年间发表的17例患者中，作者报告分泌生长激素(GH)腺瘤的频率较高，其次是分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)的腺瘤。此外，患者的年龄从22岁到67岁，女性有较多的优势。报告的与库欣病相关的双发腺瘤患者的总体发病率是1.6-3.3%。双发病变中发现的促皮质激素腺瘤，可能与促肾上腺皮质素细胞增生同时存在，很少进展转变为腺瘤。在手术材料中的双发肿瘤中，促肾上腺皮质激素细胞腺瘤,也可表现为静默性的。产生其他激素的功能性腺瘤常与无功能性肿瘤并存。后者，也可根据肿块占位效应症状或偶发性在双发腺瘤中得到诊断。在尸检中，静默性泌乳素腺瘤在多发腺瘤中是最常见的，其次是静默性促肾上腺皮质激素腺瘤，静默性生长激素细胞腺瘤和促性腺激素细胞腺瘤。后者表现为促黄体生成素或/和促卵泡激素或/和α-糖蛋白激素亚单位的局灶性免疫阳性，以前被诊断为零细胞肿瘤（null cell tumors）或嗜酸性细胞瘤(oncocytomas)。

双发腺瘤共存于同一垂体腺,也会造成极端的临床诊断困难。双发腺瘤中的无功能性腺瘤，而不是功能性腺瘤，的外科切除术会导致临床结果不佳。怀疑功能性双发腺瘤独立产生不同的垂体激素几乎是不可能的。在这种情况下，切除双发腺瘤的一个腺瘤而留下另一个腺瘤，可能导致手术失败。肢端肥大症患者的高泌乳素血症会或是垂体柄受压的结果所引起，或者因为由独立的生长激素细胞腺瘤和泌乳素细胞腺瘤分开分泌GH和PRL，从而进一步使诊断复杂化。已经发表的一个说明这个问题的典型例子，描述一位患有肢端肥大症和闭经泌乳的病人，由一个产生GH、另一个产生PRL的两个独立的腺瘤所引起。其他报告则以患有双发腺瘤的库欣病病人为例，神经外科医生只切除分泌GH或分泌PRL的肿瘤，同时第二次手术切除残留功能性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤。因此，垂体手术后内分泌症状持续要高度怀疑潜藏双发腺瘤。

总之，对双发腺瘤的识别，且和患者的与激素产生的类型的临床表现相关，对作出正确的诊断是至关重要的，从而避免第二次手术。成像技术应始终谨慎应用，以实现识别存在的双发腺瘤，细致地垂体手术探查在库欣病或肢端肥大症患者中尤为重要。然而,一个确切的双重腺瘤的诊断应完全根据病理评估。必须强调，尽管双发腺瘤的发生率很低，但在一个步骤中识别和切除两个肿瘤，对实现生化治愈具有重要的临床意义。

图1位于相同的组织碎片中的双发腺瘤的连续切片，有明显的组织学和免疫反应性的差异。上半部分对应于嗜酸性,致密颗粒型生长激素细胞腺瘤，而下半部为嫌色性的泌乳素细胞腺瘤(a苏木精-伊红染色，b GH免疫染色，c PRL免疫染色;×2.5倍)