图解AACR19 Day1

  • 1 KN189：脑及肝转移患者均可从免疫治疗获益

  • 2 CAR-T in solid tumors

  • 3 TATTON研究

  • 4 Savolitinib的中国临床

1 KN189：脑及肝转移患者均可从免疫治疗获益

脑转移有着差的预后，但可从免疫治疗获益，这个结果不算惊奇，因为去年就已经披露过了

肝转移也有着较差的预后，患者也能从免疫治疗中获益

2 CAR-T in solid tumors

2.1 Her2 CAR-T in sarcoma

  • Her2在40%骨肉瘤中过表达，这也是最主要的肉瘤形式，赫赛汀很少在这类肿瘤中有效

  • 这里研究人员用Her2 CAR-T联合化疗证明了在复发转移型肉瘤中的安全性和有效性，10名患者中5名骨肉瘤、3名横纹肌肉瘤、1名滑膜肉瘤和1名尤文氏肉瘤，先前治疗≥5次

  • 10名患者中8人体内观测到CAR-T细胞的扩增，median peak expansion在1周，而在6周后所有患者体内均检测到CAR-T细胞

  • CR 30%, SD 30%, PD40%: 有1名扩散到骨髓的骨肉瘤儿童患者在接受治疗后持续CR 12个月，随后复发，但重新输注CAR-T细胞后保持CR 7个月；另1名有着肺转移的骨肉瘤患者持续CR 32个月

  • 安全性：没有其它CAR-T中常见神经毒性和肺炎，3-4级AE基本化疗相当血液毒性

  • 进一步的疗效需要大样本验证

2.2 Mesothelin CAR-T in Malignant pleural mesothelioma

  • 适应症背景：恶性胸膜间皮瘤是一类在肺或乳腺原发或转移的侵袭性实体瘤，预后极差，03年后FDA未批新药；MPM对免疫检查点抑制治疗缓解较差，PFS 4-5.6mo，但NCCN也将anti-PD-1抗体作为二线治疗的选项；mesothelin间皮素在恶性胸膜间皮瘤上高表达（正常组织表达极低），且与高侵袭性的临床进展以及差的预后相关

  • CAR-T设计级临床前研究：研究人员在全人源的靶向mesothelin的CAR上加入的可诱导的caspase-9安全开关保证可以避免不可预料的毒性。临床前研究中在胸模内注射CAR-T细胞显示了抗肿瘤活性，但是也发现在高肿瘤负荷下CAR-T细胞容易耗竭，而注射anti-PD-1制剂可以恢复T细胞功能

  • 方法：本次研究入组21名患者，其中19名MPM，转移型NSCLC和乳腺癌各1人，40%接受了≥3次治疗；均接受一次胸膜内细胞输注，之前除3人外均接受Cy预处理，另外有14人接受了至少1次anti-PD-1治疗

  • 安全性分析仅发现1例3级的与Cy相关的中性粒细胞减少，CAR-T治疗未发现2级以上的神经毒性、CRS和on target off tumor毒性

  • 在38周的评估期内13名患者的外周血中观察到了CAR-T细胞的持久性存在，伴随着间皮素相关肽降低＞50%和影像检查确认的肿瘤缩小；在11名接受了Cy预处理+CAR-T和至少3剂anti-PD-1制剂的患者中，8人缓解；另外没有提及PFS

  • A clinical trial of the combination is expected to begin during the second quarter of 2019.Then, in 2020, a clinical trial with a CAR T-cell intrinsic PD1 dominant negative receptor, a decoy receptor, is set to begin.

3 TATTON研究（大家主要看图，文字是我瞎掰的）

TATTON是探索Osimertinib联合其它新型靶向药的针对EGFR突变的晚期NSCLC的≥2L治疗，其中的第一组Osi+Durvalumab已薨

剩下的入组根据cMET状态分配：

其中cMET阳性患者均接受Osimertinib(Osi)+Savolitinib(Savo)治疗，根据先前是接受1/2代EGFR TKI还是3代TKI治疗分组；

而cMET阴性患者均接受Osimertinib+Selumrtinib(Sel， MEKi)，根据是否T790M突变驱动分组

首先看大家不太熟悉的cMET阴性部分

Osi+Sel联合治疗的合理性：

  • RAS/RAF/MEK/ERK的表达上调是NSCLC对EGFR TKI的获得性耐药的机制；在一些对osimertinib耐药的NSCLC模型中MEK扩增介导了ERK通路异常激活，而MEK抑制剂可以恢复对osimertinib的敏感，因此可以通过抑制MEK来阻止MEK扩增引起的osi耐药；

Part A是3个队列，SEL剂量递增，分别是亚洲患者的连续给药（25mg BID、50mg BID）、其余地区的连续给药（50mg BID、75 mg BID）和其余地区的间断给药（75mg BID，每周Day1&4  或者4 on/3 off）

安全性呈现出人种特异的剂量相关性

整体上ORR 42%，按照先前治疗和T790M划分：

  • 按照先前是否接受过3代TKI治疗的ORR 17%和43%

  • 后者再根据是否T790M，ORR分别57%和14%

持续缓解时间16.6mo

需要指出的是获得缓解的多数是T790M患者，综合安全性和缓解率，Part B扩张阶段用的是75mg BID 4 on/3 off的剂量

整体缓解率34%，先前接受过1/2代和3代TKI治疗的缓解率67%和23%

再来看cMET阳性的部分，这就涉及到cMET的比例，其实1L、2L和3L治疗的患者中cMET+都占到了相当比例，具体数字如下，其中一线治疗后的耐药突变中部分还是T790M+cMET阳性双突变。Osimertinib一线和二线治疗后具体耐药统计可以参照先前推送，直接点击进入：

MET+拢共统计下来差不多占到EGFR-TKI耐药之后的15%

本期AACR上陆舜教授主持的Savolitinib单药研究显示，在cMET外显子14跳跃缺失突变的肺肉瘤样癌(PSC)和其它种类NSCLC中缓解率55%，在不同的肿瘤亚型间也无差异

体外研究证明了联合Osimertinib的合理性

研究设计，根据先前是接受1/2代还是3代TKI治疗划分，均接受osimertinib+savolitinib

先前接受1/2代TKI+T790Mneg的ORR 52% , DCR 87%

先前接受3代TKI的ORR 25% , DCR 69%

小结：初步证明联合的疗效，但还需要进一步的验证，但我觉得整体ORR还是T790M患者贡献，这部分主要还是靠osimertinib，至少联合的协同效应还看不出来，一贯以来我对这种联合的前景是很虚的

正在开展的其它研究

4 Savolitinib的单药研究

Savolitinib (AZD6094) for METex14 mutations in NSCLC or pulmonary sarcomatoid carcinoma (Chinese population): 52% ORR, 93% DCR, with CNS activity independent of treatment line

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